Витамин D и иммунитет


С.В. МАЛЬЦЕВ1, Н.В. РЫЛОВА2

1Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36

2Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Мальцев Станислав Викторович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. (843) 236-20-84, e-mail: maltc@mail.ru

Рылова Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, тел. +7-917-039-733-93, e-mail: rilovanv@mail.ru


В статье представлены современные отечественные и зарубежные исследования, посвященные витамину D. Последние годы в оценке роли витамина D для профилактики и течения целого ряда широко распространенных заболеваний современного человека получены исключительно новые данные. Рассматриваются особенности его метаболизма и функции, влияние на иммунную систему. Имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что витамин D ингибирует адаптивный иммунитет, но способствует врожденному. Он подавляет пролиферацию клеток, при этом стимулирует клеточную дифференциацию. Однако механизмы действия витамина D на иммунную систему и его терапевтический потенциал при патологии требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: витамин Д и его функции, рецепторы витамина Д, иммунитет.

 

S.V. MALTSEV1, N.V. RYLOVA2


1Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

2Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Vitamin D and immunity

Maltsev S.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Pediatrics with the course of outpatient pediatrics, tel. (843) 236-20-84, e-mail: maltc@mail.ru

Rylova N.V. — D. Med. Sc., Professor of the Department of hospital pediatrics with courses of postgraduate education and further vocational education, tel. +7-917-039-733-93, e-mail: rilovanv@mail.ru

This article presents the current domestic and foreign studies of vitamin D. In recent years there were received new data on assessing the role of vitamin D for the prevention and the course of a number of common diseases of a modern man. In this article consideration is given to peculiarities of its metabolism and function, the effect on the immune system. The present data indicate that vitamin D inhibits adaptive immunity, but contributes to innate. This vitamin inhibits cell proliferation, herewith stimulates cell differentiation. However, the mechanisms of action of vitamin D on the immune system and its therapeutic potential in case of pathology require further investigation.

Key words: vitamin D and its functions, vitamin D receptors, immunity.

 

…трудно избавиться от впечатления, что солнце является не только творцом и источником жизни на Земле, но и верховным регулятором, осуществляющим через гормональную систему продуцируемого им в коже витамина D постоянный контроль всех жизненно важных биохимических и физиологических процессов в организме человека.

Спиричев В.Б. (2011)

Последние годы в изучении значения витамина Д для профилактики и течения целого ряда широко распространенных заболеваний современного человека получены исключительно важные данные. С момента открытия двумя американскими учеными Гектором Де Лука и Антони Норманом гормонально активной формы — 1,25-диоксивитамина Д (табл. 1) — представления о его функциях кардинально изменились. «До сих пор вся история витамина D сводилась к изучению механизмов регуляции усвоения кальция и фосфора в костях. Но в последнее время мы обнаружили рецепторы, реагирующие на витамин D во множестве других тканей нашего организма. И теперь мы можем утверждать, что этот витамин участвует также в производстве инсулина, в регуляции иммунной и сердечно-сосудистой систем, развитии мускулатуры» — Энтони Норман.

Таблица 1.

История открытия витамина D*

Год исследованияАвторыПредмет открытия
Начало ХХ века (1913)Мак-Коллум и его соавт.Обнаружение «жирорастворимого фактора роста», способного оказывать антирахитическое действие, который впоследствии был назван витамином D
1924Альфред ГессНекоторые виды пищи, облученные ультрафиолетовыми лучами, излечивают от рахита, это привело к возникновению теории существования провитамина — вещества, которое под действием УФО превращается в витамин; анализ облученных таким образом продуктов питания показал, что провитаминами являются стерины
1927Гесс и ВиндаусОткрытие эргостерина — витамина D1, представляющего собой смесь кальциферола и других стеринов. Чистый витамин — витамин D2, или кальциферол, — был получен при воздействии на эргостерин ультрафиолетового облучения
1932Виндаус и соавт.Провитамином является еще одно соединение — 7-дегидрохолестерин, названное витамином D3 (это имело самое большое значение, поскольку стерин образовывался естественным путем в организмах животных и человека)
60–80-х гг. ХХ векаГ. де Лука и соавт.Детальное изучение метаболизма витамина D и описание его обменно-активных форм

Примечание: *По данным [1]

 

Витамин D всегда относился к группе жирорастворимых витаминов. Но в отличие от всех витаминов он не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, поскольку витамин D [2]:

  • биологически неактивен;
  • не является кофактором ферментов в отличие от большинства витаминов;
  • может самостоятельно синтезироваться в организме, причем синтез его происходит из ацетата и холестерина подобно всем стероидным гормонам;
  • путем метаболизации в организме превращается в активную — гормональную форму, при этом его биологическое действие проявляется вдали от места своего непосредственного образования;
  • оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, располагающимися на тканях-мишенях [1, 3].

Рецепторы витамина D (VDR) функционируют минимум в 38 органах и тканях нашего организма. В этих органах-мишенях VDR работает в клеточных ядрах — в качестве фактора, влияющего на транскрипцию около 3% всего человеческого генома и в плазматических мембранах — как модулятор экспрессии генов и интенсивности целого ряда важнейших биохимических процессов [4]. Опосредованно, через свой рецептор, гормонально активная форма витамина D может вызывать целый каскад биологических эффектов, которые в своей совокупности благотворно влияют на здоровье человека [5]. В табл. 2 [4] представлены основные воздействия 1,25(ОН)2D3 на физиологические системы организма.

 

Таблица 2.

Физиологические системы и процессы, реагирующие на гормонально активную форму витамина D, и характер вызываемых ими ответов [4]

Физиологические системыФизиологические процессы и влияние на них 1,25(ОН)2D3Нарушения и болезни, связанные с дефицитом витамина D
Гомеостаз кальцияВсасывание кальция в кишечнике, ремоделиро-вание костей скелетаРахит, остеомаляция, остеопороз
Все клетки организмаРегуляция клеточного циклаПовышается риск рака простаты, молочной железы, прямой кишки, лейкемии и других видов рака
Иммунная системаСтимуляция функции макрофагов и синтеза антимикробных пептидовПовышенная частота инфекционных заболеваний, в т.ч. туберкулеза, а также аутоиммунных заболеваний, в частности сахарного диабета 1-го типа, рассеянного склероза, псориаза
β-клетки поджелудочной железыСекреция инсулинаНарушение секреции инсулина, толерантности к глюкозе, сахарный диабет
Сердечно-сосудистая системаРегуляция ренин-ангиотензиновой системы, свертывание крови, фибринолиз, функционирование сердечной мышцыВысоко-рениновая (почечная) гипертония; повышенный тромбогенез; повышений риск сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда
Мышечная системаРазвитие скелетной мускулатурыПовышенная частота миопатий
МозгНаличие рецептора витамина D и 1α-гидроксилазы витамина D в тканях мозга человекаНедостаток витамина D в период внутриутробного развития приводит к нарушениям поведенческих реакций во взрослом состоянии (исследования на мышах); у взрослых и пожилых людей повышает риск болезни Паркинсона и умственной деградации

 

 

Изменения и заболевания, описанные в таблице, могут быть связаны как с недостатком витамина Д (VD), так и с дефектами образования или рецепции его гормональной формы. 25(ОН)D3 конвертируется в 1,25(ОН)2D3 с помощью изофермента цитохрома Р-450 CYP27A1 и митохондриального энзима CYP27В1, который находится не только в клетках проксимальных почечных канальцев, но и в других клетках организма — иммунных, эпителиальных, костной ткани, паратиреоидных желез (рис. 1) [6].

Рисунок 1.

Метаболизм витамина D [6]

Снимок экрана 2015-03-11 в 22.30.11

 

 

Витамин D участвует в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток всех органов и тканей, в том числе и иммунокомпетентных клеток. Макрофаги и эпителиальные клетки имеют CYP27В1 и при наличии субстрата — 25(ОН)D — синтезируют 1,25(ОН)2D. Открытие рецепторов к кальцитриолу во многих клетках иммунной системы (на активированных Т-лимфоцитах, макрофагах, на незрелых лимфоцитах тимуса и зрелых CD8-клетках) явилось доказательством участия витамина D в функционировании иммунной системы [7-9].

Витамин D оказывает оптимизирующее влияние на функционирование неспецифических механизмов защиты и адаптивного иммунитета. 1,25(ОН)2D непосредственно модулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, подавляет развитие Th17-клеток, замедляет дифференцировку В-клеток-предшественников в плазматические клетки, ингибирует продукцию Th1-ассоциированных цитокинов и молекул (CD40, CD80 и CD86), стимулирует продукцию Th2-ассоциированных цитокинов и др. (рис. 2) [10].

Рисунок 2.

Влияние витамина D на адаптивный врожденный иммунитет [10] 

Снимок экрана 2015-03-11 в 22.30.22

Исследования, заложившие научные основы рассмотренных выше представлений, опубликованы в последнее десятилетие. В этих публикациях представлен большой объем данных, свидетельствующих, что недостаточная обеспеченность витамином D, характерна для основной массы населения умеренных географических широт (рис. 3) [11].

Рисунок 3.

*Географическая зона дефицита витамина D [11]

Снимок экрана 2015-03-11 в 22.30.31

*С ноября по февраль вся область мира выше 42°N находится в зоне повышенного риска заболеваний, вызванных нехваткой витамина D

 

Отсутствие достаточного солнечного облучения существенно повышает риск целого ряда заболеваний, укорачивающих жизнь человека: онкологических, сердечно-сосудистых, инфекционных, аутоиммунных, сахарного диабета и ряда других [5]. Согласно проведенным исследованиям, недостаточность VD зарегистрирована у половины населения мира [12].

На рис. 4 [13] схематично изображен метаболизм витамина D в условиях его достаточного поступления.

Рисунок 4.

*Метаболизм витамина D в условиях его достаточного поступления [13]

Снимок экрана 2015-03-11 в 22.30.41

*Уровень синей «жидкости» в сосудах отражает относительную концентрацию каждого метаболита, изображенного на схеме

 

Если в организм поступает достаточное количество витамина D — его использование периферическими тканями не нарушается. Метаболизм витамина D в условиях его низкого поступления представлен на рис. 5 [13].

Рисунок 5.

Метаболизм витамина D в условиях его дефицита [13]

Снимок экрана 2015-03-11 в 22.30.50

Для оценки содержания витамина D в организме человека служит 25(OH)-D3. Исследование только биохимических показателей кальций-фосфорного обмена не позволяет оценить недостаточность витамина D. Определение уровня активного метаболита витамина D-1,25(OH)2-D3 не имеет диагностического значения, поскольку он обладает весьма коротким периодом полувыведения, а у 25(OH)-D3 он составляет 2-3 недели.

Витамин Д предотвращает слишком сильное воспаление, блокируя взаимодействие иммунных клеток посредством цитокинов. Иммуносупрессия VD открыла новые возможности терапевтического применения данного вещества и его аналогов для контроля аутоиммунных заболеваний, предположительно связанных с гиперпродукцией цитокинов. Дефицит витамина D повышает риск развития аутоиммунных болезней и среди них сахарный диабет 1-го типа, рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта. Антипролиферативная и стимулирующая дифференцировку активность VD позволила предположить роль этого гормона в подавлении неопластических процессов (рак толстой кишки, молочной железы, легких, поджелудочной железы, яичников, простаты).

В последние годы ученые сканировали участки генома человека, опосредующие действие витамина D. Открыто множество генов, работа которых регулируется данным витамином. Эти участки, названные VDRE (vitamin D response elements), примыкают к генам, активируемым белковым комплексом-VDR. Это гены, кодирующие пептиды кателицидин и дефензин. Данные вещества обладают широкой противомикробной активностью (рис. 6) [14].

Рисунок 6.

Геномные механизмы, опосредующие действие витамина D [14]

Снимок экрана 2015-03-11 в 22.31.01

По существу, это природные антибиотики активны в отношении многих бактерий, вирусов и грибов. Бета-клетки поджелудочной железы также имеют рецепторы к VD. Витамин D необходим для нормального производства и секреции инсулина. Влияние 1,25(OH)2D3 на бета-клетки способствовало подавлению секреции хемокинов, которые обладают деструктивным влиянием на бета-клетки. Обследование 129 детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа, проведенное в Швейцарии, показало, что у 87% из них уровень 25(ОН)D был ниже 75 нмоль/л (30 нг/мл), в то время как у 60,5% он оказался ниже 50 нмоль/л (20 нг/мл) [15].

Следует отметить, что в клетках, находящихся в очаге воспаления, в сравнении со здоровыми клетками того же органа, отмечается местное повышение концентрации активных метаболитов витамина D, что имеет выраженный протективный характер. Витамин D является иммуномодулятором: моноциты и макрофаги, представляющие липополисахариды или микобактерии туберкулеза, находятся под регуляцией генов VDR и α1-гидроксилазы. Повышение продукции 1,25(ОН)2-витамина D приводит к синтезу кателицидина. Когда уровень 25(ОН)-витамина D менее 20 нг/мл, данный иммунный ответ не инициируется.

Убедительные доказательства, полученные на основании эпидемиологических данных и результатах лабораторных исследований, а также исследований на животных, свидетельствуют, что витамин D играет важную физиологическую роль в нормальном функционировании иммунной системы. Имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что витамин D ингибирует адаптивный иммунитет, но способствует врожденному. VD подавляет пролиферацию клеток, при этом стимулирует клеточную дифференциацию. Однако механизмы действия VD на иммунную систему и его терапевтический потенциал при патологии требуют дальнейшего изучения. Профилактика дефицита витамина D способствует не только оптимизации минерального обмена, но и снижению риска формирования многих хронических заболеваний.

 

 

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Современные представления о физиологической роли витамина D у здоровых и больных детей // Педиатрия. — 2008. — № 87 (4). — С. 124-130.
  2. Семин С.Г., Волкова Л.В., Моисеев А.Б., Никитина Н.В. Перспективы изучения биологической роли витамина D // Педиатрия. — 2012. — Т. 91, № 2. — С. 122-131.
  3. Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция // Русский медицинский журнал. — 2009. — № 17 (7). — С. 477-486.
  4. Norman A.W., Bouillon R. Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future // Exp. Biol. Med, — 2010. — 235 (9). — P. 1034-1045.
  5. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина Д // Педиатрия. — 2011. — Т. 90, № 6. — С. 113-119.
  6. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D // Trends Biochem Sci. — 2004. — 29 (12). — Р. 664-673.
  7. Yu S., Cantorna M. The vitamin D receptor is required for iNKT cell development // ProcNatlAcadSci USA. — 2008. — 105. — Р. 5207-5212.
  8. Yang S., Smith C., Prahl J., Luo X. Vitamin D deficiency suppresses cell-mediated immunity in vivo // ArchBiochemBiophys. — 1993. — 30. — Р. 98-106.
  9. Nagpal S., Na S., Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands // Endocr Rev. — 2005. — 26. — Р. 662-687.
  10. Абатуров А.Е., Завгородняя Н.Ю. Витамин-D-зависимая продукция антимикробных пептидов // Здоровье ребенка. — 2012. — № 1 (36). — http://www.mif-ua.com/archive/article/26038
  11. Витебская А.В., Смирнова Г.Е., Ильин А.В. Витамин D и показатели кальций-фосфорного обмена у детей, проживающих в средней полосе России, в период максимальной инсоляции // Остеопороз и остеопатии. — 2010. — № 2. — C. 4-9.
  12. Захарова И.Н. Известные и неизвестные эффекты витамина Д // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — № 12 (2). — C. 20-25.
  13. Кишкун А.А. Витамин D: от маркера костного и минерального обмена до индикатора общего состояния здоровья // Клиническая лабораторная диагностика. — 2011. — № 10. — С. 38-45.
  14. Bikle D. Vitamin D and Immune Function: Understanding Common Pathways // Curr. Osteoporos. Rep. — 2009. — № — P. 58-63.
  15. Janner M., Ballinari P., Mullis P.E., Fluck Ch.E. High prevalence of vitamin D deficiency in children and adolescents with type 1 diabetes // Swiss Med. Wkly. — 2010. — № — P. 1309.

 

 

REFERENCES

  1. Korovina N.A., Zakharova I.N., Dmitrieva Yu.A. Modern ideas about the physiological role of vitamin D in healthy and sick children. Pediatriya, 2008, no. 87 (4), pp. 124-130 (in Russ.).
  2. Semin S.G., Volkova L.V., Moiseev A.B., Nikitina N.V. Prospects for studying the biological role of vitamin D. Pediatriya, 2012, vol. 91, no. 2, pp. 122-131 (in Russ.).
  3. Shvarts G.Ya. Deficiency of vitamin D and its pharmacological correction. Russkiy meditsinskiy zhurnal, 2009, no. 17 (7), pp. 477-486 (in Russ.).
  4. Norman A.W., Bouillon R. Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future. Exp. Biol. Med., 2010, 235 (9), pp. 1034-1045.
  5. Spirichev V.B. On the biological effects of vitamin D. Pediatriya, 2011, vol. 90, no. 6, pp. 113-119 (in Russ.).
  6. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci., 2004, 29 (12), rr. 664-673.
  7. Yu S., Cantorna M. The vitamin D receptor is required for iNKT cell development. ProcNatlAcadSci USA, 2008, 105, rr. 5207-5212.
  8. Yang S., Smith C., Prahl J., Luo X. Vitamin D deficiency suppresses cell-mediated immunity in vivo. ArchBiochemBiophys., 1993, 30, rr. 98-106.
  9. Nagpal S., Na S., Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands. Endocr Rev., 2005, 26, pp. 662-687.
  10. Abaturov A.E., Zavgorodnyaya N.Yu. Vitamin-D-dependent production of antimicrobial peptides. Zdorov’e rebenka, 2012, no. 1 (36), available at: http://www.mif-ua.com/archive/article/26038 (in Russ.)
  11. Vitebskaya A.V., Smirnova G.E., Il’in A.V. Vitamin D and calcium indicators phosphorus metabolism in children living in central Russia, in the period of maximum insolation. Osteoporoz i osteopatii, 2010, no. 2, pp. 4-9 (in Russ.).
  12. Zakharova I.N. Known and unknown effects of vitamin D. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2013, no. 12 (2), pp. 20-25 (in Russ.).
  13. Kishkun A.A. Vitamin D: a marker of bone and mineral metabolism indicator to the overall health. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika, 2011, no. 10, pp. 38-45 (in Russ.).
  14. Bikle D. Vitamin D and Immune Function: Understanding Common Pathways. Curr. Osteoporos. Rep., 2009, no. 7, pp. 58-63.
  15. Janner M., Ballinari P., Mullis P.E., Fluck Ch.E. High prevalence of vitamin D deficiency in children and adolescents with type 1 diabetes. Swiss Med. Wkly., 2010, no. 140, p. 1309.