Влияние антиагрегантной терапии на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и состояние иммунитета при сердечной недостаточности у больных хронической ревматической болезнью сердца

Авторами изучена динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и состояния иммунитета у 72 больных хронической ревматической болезнью сердца и сердечной недостаточностью. Показано, что при включении ацетилсалициловой кислоты (Тромбо АСС) в стандартную терапию ХСН наблюдается положительная динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Минимальные суточные дозы ацетилсалициловой кислоты (50 мг) позволяют корректировать отрицательные последствия комплексной терапии ХСН на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Включение в комплексную терапию минимальных доз ацетилсациловой кислоты (Тромбо АСС) не влияло на состояние иммунитета у больных ХРБС с ХСН.

Effect of antiplatelet therapy for indicators of vascular-platelet hemostasis and immune status in heart failure in patients with chronic rheumatic heart disease

The authors studied the dynamics of indicators of vascular-platelet hemostasis and immune status in 72 patients with chronic rheumatic heart disease and heart failure. It is shown that the inclusion of acetylsalicylic acid (Thrombo ASS) in the standard therapy of CHF is observed positive dynamics of vascular-platelet hemostasis. The minimum daily doses of acetylsalicylic acid (50 mg) can adjust the negative effects of the treatment of heart failure at rates of vascular-platelet hemostasis. Inclusion in the combined therapy of low doses of acetylsalicylic acid (Trombo ASS) had no effect on the immune status of patients RHD with chronic heart failure.

Несмотря на успехи в лечении и профилактике острой ревматической лихорадки, число больных с хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС) остается достаточно большим. На определенной стадии порока сердца у больных ХРБС закономерно развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Концепция лекарственной терапии ХРБС и ХСН сформулирована в работах отечественных и зарубежных исследователей [1-15]. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений при ХСН применяется антитромботическая терапия (антикоагулянты, антиагреганты). Антиагрегантная терапия (ацетилсалициловая кислота) у больных с ХСН рекомендуется при наличии у них постоянной или пароксизмальной форм фибрилляции предсердий при низком риске развития ишемического инсульта [16-19]. В каждой клинической ситуации во избежание возможных побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты врачам желательно использовать наименьшую дозу препарата, доказавшую свою эффективность (50-100 мг) [20-22]. Следует отметить, что детально с использованием принципов доказательной медицины медикаментозная терапия ХСН при ХРБС не разрабатывалась [2]. Литературные данные свидетельствуют о высокой частоте назначения ацетилсалициловой кислоты (46-48%) при ХСН у больных ХРБС [23, 3]. Отмечено, что при проведении противоревматической терапии, включающей нестероидные противовоспалительные препараты в терапевтических дозах, у больных ХРБС наблюдается снижение эффективности работы иммунной системы [24, 25]. В связи с этим представляет интерес изучение влияния минимальных доз ацетилсалициловой кислоты на состояние иммунитета больных ХРБС с ХСН. Препарат Тромбо АСС фирмы Lannacher (Австрия) содержит ацетилсалициловую кислоту в минимальных эффективных дозах, рекомендованных для длительного применения у пациентов высокого риска сосудистых осложнений. Дополнительным положительным свойством препарата является то, что таблетки Тромбо АСС покрыты кишечнорастворимой оболочкой, позволяющей уменьшить непосредственное воздействие на слизистую оболочку желудка.

Целью настоящего исследования является изучение влияния минимальных доз ацетилсалициловой кислоты на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и состояние иммунитета при сердечной недостаточности у больных хронической ревматической болезнью сердца.

Материал и методы


Под нашим амбулаторным наблюдением находилось 72 больных ХРБС, из них женщин — 48, мужчин — 24. В возрасте 40-49 лет — 26, 50-59 лет — 32, 60-69 лет — 14. У всех больных диагностированы различные пороки сердца: изолированный митральный стеноз — у 3 человек, недостаточность митрального клапана — у 7, комбинированный митральный порок — у 49, сочетанный митрально-аортальный порок — у 13. У всех больных была выявлена постоянная форма мерцательной аритмии. ХСН I стадии была у 16 больных, ХСН IIА стадии — у 44, ХСН IIБ стадии — у 12. После выписки из стационара, где проводилась комплексная противоревматическая и кардиальная терапия, больным была назначена общепринятая схема лечения ХСН, обозначаемая как стандартная терапия (СТ): иАПФ, диуретики, антагонисты альдостерона, β-адреноблокаторы, сердечные гликозиды, препараты калия. 28 больных с повышенным риском тромбоэмболий получали непрямые антикоагулянты. Больные были подразделены на три группы: 29 больных I группы получали стандартную терапию (СТ), 23 больных II группы на фоне СТ получали Тромбо АСС в таблетках по 50 мг, 20 больных III группы на фоне СТ получали Тромбо АСС в таблетках по 100 мг 1 раз в день утром ежедневно в течение трех месяцев.

Для оценки эффективности лечения проводилось динамическое клинико-инструментальное обследование, включавшее оценку субъективного и объективного состояния больных, клинический и биохимический анализы крови, запись ЭКГ, Эхо-КГ. Для оценки состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза определялись количество тромбоцитов и эритроцитов, скорость седиментации эритроцитов, гематокрит, уровень гемоглобина, время агрегации тромбоцитов экспресс-методом визуальной оценки [26, 27]. Для оценки состояния иммунной системы определялось количество CD3+-, CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов (Т-ЛФ) методом непрямого иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител серии ИКО (ВОНЦ, Россия) и серии ЛТ (Сорбент, Россия); функциональная активность лимфоцитов в тесте РБТЛ (реакция бласт-трансформации лимфоцитов) на ФГА (фитогемагглютинин) и в тесте КонА (конкавалин) индуцированной супрессии; уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, G [28]. Результаты клинико-лабораторного исследования больных сравнивались с результатами исследования группы доноров из 60 человек.

Результаты исследования

При изучении состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ХРБС с ХСН до начала амбулаторного лечения не было выявлено существенных различий в содержании тромбоцитов во всех исследуемых группах (таблица 1). При этом выявлено повышение агрегационной активности тромбоцитов. Время агрегации тромбоцитов в I, II и III группах было ускоренным и достоверно отличалось от показателей здоровых (таблица 1). Исходное число эритроцитов во всех исследуемых группах не превышало нормальных значений (таблица 1). Скорость седиментации эритроцитов во всех исследуемых группах была достоверно выше нормальных значений (в 2,4-2,6 раза) (таблица 1). Во всех исследуемых группах наблюдались высокие цифры гематокрита (Hct) и небольшое снижение концентрации гемоглобина по сравнению с контрольной группой.

При изучении состояния иммунитета у больных ХРБС с ХСН до начала амбулаторного лечения во всех исследуемых группах было выявлено выраженное снижение абсолютного количества CD3+-, CD4+- и CD8+-Т-ЛФ (таблица 2). Особенно резко была угнетена субпопуляция CD8+-Т-ЛФ. По всем показателям наблюдалось достоверное отличие от группы доноров (р<0,05). Выявлено характерное для иммунорегуляторных нарушений увеличение иммунорегуляторного индекса (ИРИ-соотношение CD4+/CD8+). В тесте КонА индуцированной супрессорной активности лимфоцитов установлено достоверное снижение (р<0,05) индекса супрессии (ИСу), характеризующего активность супрессорных лимфоцитов (таблица 3). При исследовании РБТЛ с ФГА обнаружено достоверное снижение индекса стимуляции (ИСт) (р<0,05) (таблица 3). Исследование сывороточных иммуноглобулинов выявило достоверное повышение уровней IgA и IgM и снижение уровня IgG по сравнению с контролем (р<0,05) (таблица 4).

К концу лечения (через 3 мес) при изучении параметров сосудисто-тромбоцитарного гемостаза выявлено следующее. Изменение количества тромбоцитов и эритроцитов во всех группах не было существенным и не имело достоверных отличий с показателями группы здоровых (таблица 1). У больных I группы, получавших СТ, через 3 мес. выявлено небольшое повышение агрегационной активности тромбоцитов (на 8,3%; р>0,05) по сравнению с исходным показателем.

 Таблица 1.

Динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при лечении больных ХРБС с ХСН

Показатели

Группы

I группа

II группа

III группа

Здоровые

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

 

Число тромбоцитов х 109

342+21,64

р1>0,05

р3>0,05

334+18,09

р1>0,05

р2>0,05

328+19,54

р1>0,05

р3>0,05

319+11,6

р1>0,05

р2>0,05

336+24,21

р1>0,05

р3>0,05

330+16,54

р1>0,05

р2>0,05

346+8,69

Число эритроцитов х 1012

4,3+0,12

р1>0,05

р3>0,05

4,4+0.18

р1>0,05

р2>0,05

4,1+0,11

р1>0,05

р3>0,05

4,2+0,15

р1>0,05

р2>0,05

3,9+0,09

р1>0,05

р3>0,05

3,9+0,14

р1>0,05

р2>0,05

4,1+0,08

Агрегация тромбоцитов (сек)

24+0,89

р1>0,05

р3>0,05

22+0,76

р1>0,05

р2>0,05

26+0,94

р1<0,001

р3>0,05

30+1,6

р1<0,05

р2>0,05

23+0,78

р1<0,001

р3>0,05

36+1,2

р1<0,05

р2<0,05

52+2,25

Скорость седиментации эритроцитов (мм/час)

17,5+0,82

р1<0,001

р3>0,05

20,6+0,94

р1<0,001

р2<0,05

18,2+0,96

р1<0,001

р3>0,05

16,9+0,85

р1<0,001

р2>0,05

16,8+0,89

р1<0,001

р3>0,05

10,1+1,1

р1<0,01

р2<0,05

7+0,46

Гематокрит (%)

52,9+0,98

р1<0,05

р3>0,05

54,1+1,3

р1<0,05

р2>0,05

52,5+1,1

р1<0,05

р3>0,05

53,6+1.4

р1<0,01

р2>0,05

53,8+0,79

р1>0,01

р3>0,05

54,2+0,96

р1<0,01

р2>0,05

48+1,3

Гемоглобин (г/л)

124+2,36

р1>0,05

р3>0,05

129+3,21

р1>0,05

р2>0,05

125+3,46

р1<0,05

р3>0,05

130+2,68

р1>0,05

р2>0,05

122,7+3,29

р1<0,01

р3>0,05

127+2,48

р1<0,01

р2>0,05

135+2,21

Примечание:

р1 — достоверность различий по сравнению со здоровыми;

р2 — достоверность различий с показателями в данной группе до начала лечения;

р3 — достоверность различий по сравнению с показателями в других группах до начала лечения

Таблица 2.

Динамика содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций в крови при лечении больных ХРБС с ХСН

 

CD3+Т-лимфоциты

*109

 

CD4+Т-лимфоциты

*109

 

CD8+Т-лимфоциты

*109

 

ИРИ

(CD4+/CD8+)

Здоровые

1,30+0,0

0,90+0,02

0,45+0,01

2,00+0,19

 Больные:

Исходные показатели

0,76+0,02*

0,78+0,01*

0,74+0,02*

0,61+0,02*

0,64+0,01*

0,59+0,02*

0,15+0,006*

0,16+0,011*

0,14+0,009*

4,06+0,21*

4,00+0,22*

4,21+0,19*

Через 3 мес

 0,82+0,03٭

0,80+0,01٭

0,77+0,02٭

0,59+0,01٭

0,62+0,02٭

0,58+0,01٭

0,17+0,01٭

0,18+0,02٭

0,15+0,01٭

3,47+0,14٭

3,44+0,12٭

3,87+0,16٭

 

 

 

 

 

 

 

 

Примечание:

Верхняя строка — данные больных I группы, получавших СТ, средняя строка — данные больных II группы, получавших Тромбо АСС 50 мг, нижняя строка — данные больных III группы, получавших Тромбо АСС 100 мг.

*— достоверное отличие от здоровых (р<0,05)

Таблица 3.

Динамика показателей функциональной активности лимфоцитов крови по тестам РБТЛ с ФГА (ИСт) и КонА индуцированной супрессии (ИСу) у больных ХРБС с ХСН

 

 

Индекс стимуляции (ИСт)

 

Индекс супрессии (ИСу)

 

Здоровые

85,30+6,10

38,42+3,05

Больные:

Исходные показатели

22,20+6,10*

25,43+5,29*

21,73+6,68*

13,26+0,93*

13,54+0,84*

13,00+0,97*

Через 3 мес.

26,84+6,04٭

28,03+5,27٭

24,62+3,28٭

13,67+1,26٭

14,36+1,08٭

13,84+1,24٭

 Примечание:

Верхняя строка — данные больных I группы, получавших СТ, средняя строка — данные больных II группы, получавших Тромбо АСС 50 мг, нижняя строка — данные больных III группы, получавших Тромбо АСС 100 мг.

*— достоверное отличие от здоровых (р<0,05)

Таблица 4.

Динамика уровня сывороточных иммуноглобулинов А, М, G при лечении больных ХРБС с ХСН

 

 

IgA, г/л

 

 

IgM, г/л

 

IgG, г/л

Здоровые

2,69+0,06

1,11+0,02

13,49+0,15

 Больные:

Исходные показатели

3,04+0,10*

3,09+0,12*

3,02+0,09*

1,66+0,06*

1,63+0,05*

1,72+0,08*

11,15+0,23*

11,10+0,19*

11,19+0,20*

Через 3 мес.

3,19+0,11٭

3,24+0,09٭

3,18+0,12٭

1,79+0,11٭

1,73+0,08٭

1,81+0,10٭

11,69+0,18٭

12,01+0,38٭

12,24+0,46٭

Примечание:

Верхняя строка — данные больных I группы, получавших СТ, средняя строка — данные больных II группы, получавших Тромбо АСС 50 мг, нижняя строка — данные больных III группы, получавших Тромбо АСС 100 мг.

*— достоверное отличие от здоровых (р<0,05)

У больных II группы, получавших Тромбо АСС в таблетках по 50 мг, время агрегации тромбоцитов через 3 мес. повысилось на 15% (р>0,05). У больных III группы, получавших Тромбо АСС в таблетках по 100 мг, время агрегации тромбоцитов возросло на 56,5% (р<0,05), но не достигло результатов контроля. К концу лечения у больных I группы, получавших СТ, отмечено повышение скорости седиментации эритроцитов на 17,7% (р<0,05), у больных II группы, получавших Тромбо АСС в таблетках по 50 мг, наблюдалось снижение скорости седиментации эритроцитов на 7,1% (р>0,05), у больных III группы, получавших Тромбо АСС в таблетках по 100 мг, — достоверное снижение скорости седиментации эритроцитов на 39,9% (р<0,05). Во всех группах к концу лечения наблюдалось недостоверное повышение гематокритного показателя и уровня гемоглобина. Существенных различий этих показателей в исследуемых группах к концу лечения не выявлено (таблица 1).

При исследовании показателей иммунной системы через 3 мес. на фоне стандартного лечения (СТ) у больных ХРБС с ХСН отмечалось повышение уровня CD3+-Т-ЛФ (р>0,05) и снижение количества CD4+-Т-ЛФ (р>0,05) по сравнению с исходными данными (таблица 2). Одновременно наблюдалось небольшое повышение уровня CD8+-Т-ЛФ (р>0,05) и снижение иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+ (р<0,05). При исследовании функциональной активности лимфоцитов в тестах КонА индуцированной супрессии и РБТЛ с ФГА у больных, которым была проведена СТ (I группа), через 3 мес. выявлено повышение индекса супрессии (ИСу) (р>0,05) и индекса стимуляции (ИСт) (р>0,05) по сравнению с исходными данными (таблица 3). При изучении влияния СТ на уровень сывороточных иммуноглобулинов через 3 мес выявлено небольшое повышение уровня IgA (р>0,05), IgM (р>0,05) и IgG (р>0,05) по сравнению с исходными данными (таблица 4).

Динамика иммунологических показателей у больных, получавших Тромбо АСС (II и III группа) не отличалась от таковой у больных, получавших СТ (I группа) (таблицы 2, 3, 4).

Заключение

У больных ХРБС с ХСН, получавших стандартную терапию без включения антиагрегантов, наблюдалась отрицательная динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: повышение агрегационной активности тромбоцитов и скорости седиментации эритроцитов, сохранялся имеющийся у больных ХРБС с ХСН иммунный дисбаланс.

У больных ХРБС с ХСН, получавших Тромбо АСС в таблетках по 50 мг, отмечена небольшая положительная динамика таких показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза как время агрегации тромбоцитов и время седиментации эритроцитов. При включении Тромбо АСС в таблетках по 100 мг в стандартную терапию ХСН у больных ХРБС наблюдалась достоверная положительная динамика этих показателей. Включение в комплексную терапию минимальных доз ацетилсалициловой кислоты (Тромбо АСС 50 и 100 мг) не влияло на состояние иммунитета у больных ХРБС с ХСН.

Таким образом, применение минимальных суточных доз ацетилсалициловой кислоты (Тромбо АСС в таблетках по 50 и 100 мг) позволяет корректировать отрицательные последствия комплексной терапии больных ХРБС с ХСН (прежде всего применения диуретиков) на показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

 

Р.М. Газизов, Е.А. Ацель

Казанская государственная медицинская академия

Газизов Рустем Миргалимович — кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой терапии и семейной медицины

 

 

 Литература:

1.    Ермолина Л.М. Острая ревматическая лихорадка. Хронические ревматические болезни сердца. — М.: Издательский дом «М-Вести», 2004. — 184 с.

2.    Калягин А.Н. Хроническая сердечная недостаточность: современное понимание проблемы. Особенности ведения больных с клапанными пороками сердца // Сибирский медицинский журнал. — 2008. — № 4. — С. 100-105.

3.    Калягин А.Н. Оценка комплаентности больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне ревматических пороков сердца и факторы ее определяющие // Сибирский медицинский журнал. 2008. — № 8. — С. 56-59.

4.    Калягин А.Н. Особенности ведения больных с ревматическими пороками сердца и хронической сердечной недостаточностью // Современная ревматология. — 2009. — № 3. — С. 24-29.

5.    Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 288 с.

6.    Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 720 с.

7.    Белов Б.С., Кузьмина Н.Н. Острая ревматическая лихорадка // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 2. — С. 3-8.

8.    Ермолина Л.М., Стрюк Р.И. Ревматические болезни. Руководство для врачей. Книга I. — М.: Издательство ИНИКО, 2010. — 378 с.

9.    Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности / Национальные клинические рекомендации. Сборник // под редакцией Р.Г. Оганова. — 3-е издание. — М.: Силицея-Полиграф, 2010. — С.67-160.

10.    Rheumatic fever and rheumatic heart disease // World Health Organ. Tech Rep Ser. — 2004. — Vol. 923. — P. 1-122.

11.    ESC. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure: full text (update 2005) // Eur Heatr J. — 2005. — Vol. 26 (22). — P. 1-45.

12.    ACC/ACH 2006 Practice Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Card 2006. — Vol. 48 (3). — P. 598-675.

13.    Vahanian A. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. — 2007. — Vol. 28 (2). — P. 230-268.

14.    Cilliers A., Manyemba J., Saloojee H. Anti-inflammatory treatment for carditis in acute rheumatic fever (Review) The Cochrane Library 2009, Issue 4 http://www.thecochranelibrary.com

15.    Meador R.J., Russell I.J. Acute Rheumatic Fever. eMedicine Rheumatology. Updated: Jul 31, 2009. http://emedicine.medscape.com/article/333103-print)

16.    Диагностика и лечение фибрилляции предсердий / Национальные клинические рекомендации. Сборник // Составители: Р.Г. Оганов, М.Н. Мамедов. — М.: Силицея-Полиграф, 2008. — С.473-508.

17.    Явелов И.С. Особенности применения антитромботических средств при сердечно-сосудистых заболеваниях / И.С. Явелов // Лечебное дело. — 2008. — № 4. — С. 2-7.

18.    Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза / Национальные клинические рекомендации. Сборник // под редакцией Р.Г. Оганова. — 3-е издание. — М.: Силицея-Полиграф, 2010. — С. 161-188.

19.    Singer D.E. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation / American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition) // Chest, 2008, V. 133. — P. 546-592.

20.    Лагута П.С. Ацетилсалициловая кислота в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: вопросы эффективности и безопасности / П.С. Лагута // Фарматека. — 2009. — № 12. — С. 1-8.

21.    Лагута П.С. Аспирин и первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / П.С. Лагута, Ю.А. Карпов // Атмосфера. Новости кардиологии. — 2010. — № 2-3. — С. 1-4.

22.    Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology // Eur. Heart J., 2004, V. 25. — P. 166-181.

23.    Воронина Е.П. Особенности медикаментозной терапии пациентов с хронической ревматической болезнью сердца в условиях стационара // Вестник Ивановской медицинской академии. — 2007. — Т. 12. — № 3-4. — С. 87-88.

24.    Сигидин Я.А. Диффузные болезни соединительной ткани / Я.А. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова. — М.: Медицина, 1994. — 544 с.

25.    Газизов Р.М. Хроническая сердечная недостаточность / Р.М. Газизов // Неотложная помощь в практике семейного врача / под ред. М.К. Михайлова и В.Ф. Богоявленского. — Казань: Медлитература, 2008. — С. 63-82.

26.    Шитикова А.С. Изменение формы тромбоцитов как показатель их внутрисосудистой активации // Клинико-лабораторная диагностика претромбоза и тромботических состояний. Сборник научн. трудов. — Л.: Ленинградский НИИ гематологии и переливания крови. — 1991. — С. 38-52.

27.    Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. — М.: Медицина, 1993. — 160 с.

28.    Mancini G., Vaerman J.-P., Carbonera P.O. et al. A single radial-diffusion method for the immunological quantitation of protein // Procides of biological fluids / Ed.N. Pecters Amsterdam; L. № 4; Elsevier, 1964. — P. 370-379.