Влияние иммуномодулятора «Ликопид» на показатели местного воспаления при хроническом пиелонефрите у детей


Рассмотрены изменения уровня цитокинов, иммуноглобулинов и секреторного иммуноглобулина А в суточной моче у детей при различных формах хронического пиелонефрита: в стадии обострения, после лечения, в катамнезе через месяц после выписки. Проведена оценка влияния иммуномодулятора «Ликопид» на изучаемые параметры.

Influence of an immunomodulator of Likopid on indicators of a local inflammation at a chronic pyelonephritis at children

The changes of cytokines, immunoglobulins and secretory immunoglobulin A in the daily urine of children with various forms of chronic pyelonephritis was considered: in the acute stage, after treatment in catamnesis through month after discharge. It was studied an assessment of the influence of the immunomodulator Likopid on the studied parameters

Вопросы лечения микробно-воспалительных заболеваний почек продолжают оставаться актуальной задачей детской нефрологии. Пиелонефрит занимает одну из ведущих позиций в структуре патологии почек, где на его долю приходится 71% (5). Исход пиелонефрита зависит от своевременной диагностики и раннего начала терапии заболевания.

Несмотря на существование многочисленных методов диагностики и лечения пиелонефрита, до настоящего времени изучаются возможности новых методических приёмов, направленных на оценку активности пиелонефрита, стойкости клинико-лабораторной ремиссии и оптимизации терапии. В этом контексте изучение показателей местного воспаления и местной защиты, с позиции изучения интерлейкинов и иммуноглобулинов, при хроническом пиелонефрите у детей приобретает актуальное значение.

Среди иммунокорректоров для врачей-педиатров существенный интерес представляет новый отечественный иммуномодулятор «Ликопид», разрешенный к медицинскому применению у детей и взрослых (1). Изучению клинической и иммунологической эффективности препарата «Ликопид» посвящена серия работ (1-4). По характеру воздействия на иммунную систему Ликопид является истинным модулятором: он повышает пониженные и снижает повышенные показатели функциональной активности фагоцитов, не влияя на неизмененные параметры (6).


Целью настоящего исследования было изучение влияния иммуномодулятора «Ликопид» на показатели местного воспаления и местной защиты при хроническом пиелонефрите у детей.

Материалы и методы. В группу с хроническим пиелонефритом включены 125 детей, из них: с вторичным обструктивным пиелонефритом (ВОПН)81 ребенок (64,8%), с вторичным дизметаболическим пиелонефритом (ВДПН) 33 (26,4%) и с вторичным обструктивно-дизметаболическим пиелонефритом (ВОДПН) 11 детей (8,8%). В основном имело место хроническое рецидивирующее течение заболевания. В качестве контроля были обследованы 25 условно здоровых детей. По половому составу группа обследованных детей распределена следующим образом: мальчики 21 человек (16,8), девочки 104 (83,2%). Длительность микробно-воспалительного процесса в тубуло-интерстициальной системе почек у большинства детей составила от 1 до 10 лет, а у 23 детей более 10 лет.

 Исследования проводились в активной фазе заболевания, через 14 дней после стандартной терапии и через месяц после выписки. На комплексной терапии с применением иммуномодулятора «Ликопид» находились 25 пациентов с хроническим обструктивным пиелонефритом. Ликопид назначался детям согласно инструкции по применению данного препарата.

 Уровень провоспалительных и провоспалительных цитокинов в суточной моче определялся иммуноферментным методом с использованием коммерческих ИФА методов CYTELISA-IL-8, CYTELISA-IL-10 и CYTELISA-TNF-a. Для определения содержания иммуноглобулинов и секреторного иммуноглобулина A использовался метод простой радиальной иммунодиффузии по G. Mancini с использованием моноспецифических и стандартных сывороток.


 Статистическая обработка проводилась с использованием параметрических методов статистики.

Результаты и обсуждения

Анализ результатов по изучению уровня ФНО-α в моче у всех обследуемых детей показал, что в активной фазе пиелонефрита отмечена достоверно повышенная его концентрации в моче (35,5±5,85 пг/мл) по сравнению с группой контроля (5,05±0,2 пг/мл) (p<0,05). При сравнении изучаемых показателей в зависимости от форм пиелонефрита наиболее высокие показатели ФНО-α в суточной моче по сравнению с контрольной группой выявлены при обструктивных формах пиелонефрита (табл. 1).

 Таблица 1.

Динамика содержания ФНО-α, Ил-8 и Ил-10 (пг/мл) в моче при различных формах хронического пиелонефрита у детей

Группы больныхДо лечения

 

M±m

14-й день лечения

 

M±m

Через месяц после выписки

M±m

ВДПН ФНО-α

32,5±6,6 1

11,9±0,43 1,2

23,8±4,6 1,4

ВДОПН ФНО-α

45,3±12,4 1

25,9±6,6 1,5

33,3±5,5 1

ВОПН ФНО-α

41,1±17,2 1

75,0±15,2 1,5

61,7±9,8 1,5

Контроль ФНО-α

5,05±0,21

 

ВДПН Ил-8

34,8±7,7

22,4±5,8

49,3±11,9 1

ВДОПН Ил-8

75,2±8,8 1, 5

36,9±2,71,2, 5

86,1±18.4 1,3,4,5

ВОПН Ил-8

85,0±10,9 1 ,5

42,7±5,9 1,2,5

132,6±22,4 1, 4, 5

Контроль Ил-8

27,9±1,3

 

ВДПН Ил-10

24,3±4,07

106,6±16,4 1,2, 4

28,9±9,40

ВДОПН Ил-10

39,2±3,3 1, 5

121,8±14,81,2, 4

23,5±5,98 3

ВОПН Ил-10

56,2±8,3 1 ,5

136,5±11,61,2, 4

29,1±3,21

Контроль Ил-10

21,4±0,42

 

 

 

Примечание: ВДПН n=33, ВОПН n=11, ВОПН n=81

 1 p<0.05 в группах в динамике лечения и Контроль

2 p<0.05 До и 14-й день лечения

3 p<0.05 До лечения и через месяц после выписки

4 p<0.05 14-й день лечения и через месяц после выписки

5 p<0.05 по сравнению с группой ВДПН

Необходимо отметить, что на 14-й день стандартной терапии у детей с обструктивными формами пиелонефрита, содержание ФНО-α изменялось недостоверно (p>0,05). При изучении данного показателя в катамнезе, через месяц после выписки из стационара, на фоне стабильной клинико-лабораторной ремиссии заболевания, у детей с обструктивными формами пиелонефрита попрежнему отмечались достоверно высокие показатели содержания ФНО-α, в то время как при дизметаболическом варианте пиелонефрита выявлено невысокое, но достоверное увеличение концентрации ФНО-α в суточной моче при полном отсутствии клинических и лабораторных проявлений пиелонефрита.

При изучении уровня ИЛ-8 в суточной моче у всех детей с пиелонефритом в активной фазе заболевания выявлено достоверно повышенное его содержание в суточной моче по сравнению с контрольной группой (77,4±17,3 и 27,9±1,3 пг/мл, соответственно p<0,05). Особенно демонстративные значения ИЛ-8 выявлены при обструктивных формах пиелонефрита, которые в два с половиной раза превышали показателей контрольной группы (таб. 1). В свою очередь показатели при дизметаболическом варианте достоверно не отличалась от показателей контрольной группы (p>0,05). Стандартная терапия в течение 14 дней сопровождалась достоверным снижением уровня ИЛ-8 при обструктивных вариантах пиелонефрита, однако данный показатель по-прежнему статистически значимо отличался от группы контроля (р<0,05). В катамнезе, через 1 месяц уровень ИЛ-8 повышался во всех группах и достоверно отличался от показателей контрольной группы (p<0,05).

 Содержание противоспалительного цитокина ИЛ-10 в суточной моче в целом по группе больных пиелонефритом в стадии обострения было достоверно повышенным по сравнению с контрольной группой (41,7±3,89 пг/мл и 21,4±0,42 пг/мл, соответственно (р<0,05). При анализе содержания ИЛ-10 в суточной моче в зависимости от форм пиелонефрита выраженное повышение данного интерлейкина было констатировано так же в группе больных с обструктивным пиелонефритом по сравнению с контрольной группой (р<0,01) (табл. 1). После стандартной терапии при всех формах пиелонефрита выявлено статистически значимое повышение содержания ИЛ-10 в суточной моче (р<0,05), без достоверной разницы между группами. При обследовании в катамнезе, через месяц показатели ИЛ-10 в суточной моче достигали контрольных значений при всех формах заболевания.

Таким образом, логично просматривается увеличение противовоспалительного ИЛ-10 в стадии обострения, особенно при обструктивных формах, и продолжение его роста в течение 14 дней терапии при всех вариантах пиелонефрита. Однако через 30 дней после выписки несмотря на вновь увеличившиеся показатели ИЛ-8 и ФНО-a уровень регуляторного ИЛ-10 снизился до контрольных значений, что свидетельствует о незавершенности воспалительного процесса в тубуло-интерстициальной системе почек и, вероятно, истощении механизмов выработки противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Это может послужить формированию риска развития нового или обострения уже имеющегося хронического пиелонефрита.

Анализ результатов по изучению содержания IgA, G и М в суточной моче в целом по группе выявил достоверное повышение данных показателей по сравнению с группой контроля ((IgA 0,93±0,1*10-2 и 0,2±0,003*10-2г/л); (IgG 2,0±0,19*10-2 и 0,14±0,004*10-2г/л); (IgМ 0,26±0,06*10-2 и 0г/л),( p<0,05)). При делении по формам пиелонефрита выявлена следующая тенденция максимальные значения всех классов иммуноглобулинов наблюдались при обструктивных формах хронического пиелонефрита (табл. 2).

Таблица 2.

Динамика содержания IgA, IgG, IgM (×10-2 г/л) в моче при различных формах хронического пиелонефрита у детей

Группы больныхДо лечения

 

M±m

14-й день лечения

 

M±m

Через месяц после выписки

M±m

ВДПН IgA

0,8±0,091

0,1±0,072

01,3

ВДОПН IgA

0,7±0,241

0,1±0,012

0 1,3

ВОПН IgA

1,3±0,31

0,3±0,081,2

01,3

Контроль IgA

0,12±0,003

 

ВДПН IgG

1,4±0,561

0,7±0,371

01,3,4

ВДОПН IgG

1,6±0,341

0,7±0,461

0 1,3,4

ВОПН IgG

2,2±0,241,5

1,5±0,251,2

0 1,3,4

Контроль IgG

0,14±0,004

 

ВДПН IgM

 

0,1±0,06

0 1,2, 4

0

ВДОПН IgM

0,2±0,131, 5

01,2, 4

0 3

ВОПН IgM

0,3±0,071 ,5

0,1±0,031,2, 4

0 3

Контроль IgM

0

 

 

 Примечание:          

ВДПН n=33, ВОПН n=11, ВОПН n=81

1 p<0.05 в группах в динамике лечения и Контроль

2 p<0.05 между группами До и После лечения

3 p<0.05 между группами До лечения и Через месяц после выписки

4 p<0.05 между группами После лечения и Через месяц после выписки

5 p<0.05 по сравнению с группой ВДПН

На 14-й день терапии содержание IgA и IgG в суточной моче достоверно снижалось при дизметаболическом и обструктивно-дизметаболическом пиелонефрите, а уровень IgM доходил до нулевых отметок. При обструктивном варианте пиелонефрита уровень данных иммуноглобулинов по-прежнему достоверно не доходил до показателей контрольной группы

Анализ изучаемых параметров через месяц после выписки из стационара на фоне стабильной клинико-лабораторной ремиссии заболевания вышеперечисленные иммуноглобулины в суточной моче не обнаружены.

Таким образом, полученные результаты показали, что у детей с хроническим пиелонефритом при всех его формах отмечены повышенные значения IgА, IgМ, IgG. Максимальные значения всех изучаемых иммуноглобулинов отмечены при обструктивных формах пиелонефрита, что может говорить о наиболее значимых повреждениях в тубуло-интерстициальной ткани почек при данных формах пиелонефрита. Появление при обструктивном варианте пиелонефрита макроглобулина М может говорить о повреждении почечного фильтра при данной форме. Обнаружение повышенного содержания иммуноглобулинов А, М, G в моче свидетельствует о выраженности реакции на бактериальный антиген иммунокомпетентной системы в почечной ткани, особенно при обструктивных формах пиелонефрита.

Одним из факторов местной защиты при хроническом пиелонефрите является sIgA, определяемый в суточной моче. Антигенспецифический секреторный иммуноглобулин А способен адсорбировать микробные тела, нейтрализовать токсины и регулировать функциональную активность иммунокомпетентных клеток в очаге воспаления, препятствуя генерализации инфекционного процесса и развитию системного иммунного ответа.

Анализ по изучению уровня sIgA в суточной моче выявил его повышение при дизметаболическом пиелонефрите, в то время как при обструктивном варианте данный показатель был достоверно ниже значений контрольной группы (таб. 3).

Таблица 3.

Динамика содержания sIgA10-2 г/л) в моче при различных формах хронического пиелонефрита у детей

Группы больныхДо лечения

 

M±m

После лечения

 

M±m

Через месяц после выписки

M±m

ВДПН

n=33

0,98±0,12¹

0,72± 0,12

0, 63±0,15

ВДОПН

n=11

0,58±0,01¹

0,67±0,18

0 ,65±0,1

ВОПН

n=81

0,47±0,0321,2

0,58±0,09

0,59±0,011

Контроль

n=25

0,68±0,012

 

Прим.: 1 p<0.05 в группах в динамике лечения и Контроль

2 p<0.05 по сравнению с группой ВДПН

При обследовании через 14 дней стандартной терапии отмечено снижение уровня sIgA при дизметаболической форме хронического пиелонефрита практически не отличающееся от показателей контрольной группы, а при обструктивном варианте показатель sIgA имел лишь тенденцию к повышению. Такая же закономерность отмечена и при изучении sIgA в катамнезе, а именно при обструктивной форме пиелонефрита данный показатель по-прежнему не достигал показателей группы контроля (p<0,05).

Низкий уровень этого иммуноглобулина при обструктивных формах пиелонефрита, который отличается часто рецидивирующим течением и высокой активностью воспалительного процесса может быть связан с угнетающим действием бактерий на его синтез или истощением его продукции при чрезвычайно высокой потребности в условиях частого возникновения рецидивов бактериальной инфекции. Выявленный низкий уровень sIgА при обструктивных формах пиелонефрита способствует торпидному течению, так как затрудняется элиминация бактериальных антигенов и появляется возможность персистирования уропатогенов в почках. Напротив, при дизметаболическом варианте пиелонефрита в активной фазе отмечена достоверно повышенная выработка sIgA в ответ на бактериальную инфекцию. Это может говорить о наименее значимых повреждениях в тубуло-интерстициальной ткани почек при данной форме и о более сохранном локальном иммунитете.

В связи с вышеизложенным возникает вопрос о применении иммуномодулятора для коррекции уже имеющихся нарушений и предупреждения развития дальнейшего воспалительного процесса в почках. В этом плане иммуномодулирующий препарат «Ликопид» заслуживает особого внимания. Воздействуя на клетки моноцитарно-макрофагального ряда, иммуномодулятор «Ликопид» приводит к их активации, усиливает экспрессию HLA-DR-антигенов, фагоцитоз, повышает активность лизосомальных ферментов, продукцию активных форм кислорода, и, следовательно, увеличивает цитотоксический эффект макрофагов по отношению к бактериальным агентам, вирус-инфицированным и опухолевым клеткам. Одной из наиболее значимых точек действия препарата «Ликопид» являются клетки моноцитарно-макрофагальной природы и цитокины, синтезируемые этими клетками. Кроме того, он удобен в применении (per os), особенно в педиатрической практике.

В связи с вышесказанным нами изучены вышеперечисленные показатели (интерлейкины, иммуноглобулины и sIgA) после включения в схему стандартной терапии иммуномодулятора «Ликопид», назначенного с целью более быстрой ликвидации клинических проявлений заболевания, активности воспалительного процесса в тубуло-интерстициальной ткани почек и влияния на выраженность выработки sIgA, в суточной моче у детей.

При анализе результатов по изучению уровня IgA в суточной моче при комплексной терапии на 14-й день выявлена четкая положительная динамика, а именно: содержание его в моче снизилось c 1,3±0,3 до 0,19±0,007 (p<0,05), не достигая показателей контрольной группы (р>0,05), (таб. 4).

Таблица 4.

Динамика содержания интерлейкинов 8, 10, ФНО-α (пг/мл) и иммуноглобулинов А, М, G и sIgA (×10-2 г/л) в моче после включения препарата «Ликопид» в комплексную терапию хронического пиелонефрита

ПоказателиДо лечения

n = 25

M±m

После стандартной терапии

n = 25

После лечения препаратом «Ликопид»

n = 25

M±m

Контрольная группа

n = 25

M±m

IgA

1,3±0,31

0,3±0,081,3

0,19±0,0072,3

0,12±0,0033

IgG

2,2±0,241

1,5±0,251

0,8±0,0061,2,3,4

0,14±0,0043

IgM

0,3±0,071

0,1±0,031,2

02,3,4

03

sIgA

0,43±0,0521

0,55±0,09

0,71±0,012,4

0,68±0,012

ФНО

41,1±17,21

75,0±15,21

59,1±5,11

5,05±0,213

ИЛ-8

77,15,91

42,7±5,91

32,0±6,22

27,9±1,33

ИЛ-10

51,2±13,31

136,5±11,61,3

142,4±12,31,2,3

21,4±0,423

Прим.: 1 p<0.05 по сравнению с группой Контроль

2 p<0.05 между группами До лечения и После лечения Ликопидом

3 p<0.05 по сравнению с группой До лечения

4 p<0.05 сравнение групп После стандартной терапии и После лечения Ликопидом

При оценке эффективности Ликопида в комплексной терапии на 14-й день уровень IgG в моче снизился до 0,8±0,006 (p<0,05), что достоверно отличалось от показателей группы после стандартной терапии (p<0,05), (табл. 4). При анализе содержания в суточной моче IgM при применении комплексной терапии с включением в схему лечения иммуномодулятора «Ликопид» на 14-й день уровень IgM в моче снизился c 0,3±0,07 до 0 (p<0,05), что не отличалось от показателей контрольной группы (р>0,05), (таб. 4).

Анализ результатов по изучению уровня sIgA в суточной моче после 14 дней комплексной терапии с включением иммуномодулятора «Ликопид» показал значительную эффективность препарата, выражающееся повышением его уровня почти в 2 раза, что практически не отличалось от показателей контрольной группы (р>0,05).

При сравнении уровней интерлейкинов ФНО-α, ИЛ-8 и ИЛ-10 в суточной моче на стандартной терапии и после применения в комплексной терапии иммуномодулятора «Ликопид» достоверных различий между значениями не выявлено.

 Таким образом, применение иммуномодулятора «Ликопид», по 1 таблетке (0,001) 1 раз в день, утром, под язык, за 30 минут до еды, в течение 10 дней в комплексной терапии пиелонефрита, способствует снижению уровня иммуноглобулинов А, М, G и повышению уровня секреторного IgA в суточной моче у детей и делает применение данного препарата в комплексной терапии оправданным. Кроме того, значимость предоставленных данных также заключается и в том, что применение иммуномодулятора «Ликопид» способствует более быстрой ликвидации клинических проявлений заболевания (8,2 ±1,1) день и мочевого синдрома (9,7±1,5) день, в отличие от детей, получавших только антибактериальную терапию (10,7±1,2) и (12,7±2,1) день, ( p<0,05).

Выводы

1. Установлено, что у больных с хроническим пиелонефритом в стадии обострения наблюдается преобладание провоспалительных цитокинов ФНО-a и ИЛ-8 над противовоспалительным цитокином ИЛ-10, с максимальной реализацией при обструктивных формах пиелонефрита. Стандартная терапия пиелонефрита приводит к достоверному снижению уровней ФНО-a и ИЛ-8 при дизметаболическом варианте пиелонефрита, при обструктивных формах пиелонефрита сохраняется повышенный уровень данных интерлейкинов. Уровень противовоспалительного ИЛ-10 при всех формах пиелонефрита повышается.

2. При всех формах пиелонефрита в стадии обострения отмечается повышенное содержание иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG в суточной моче у детей, с максимальной выраженностью этих показателей при обструктивных формах пиелонефрита. На 14-й день терапии уровень изучаемых иммуноглобулинов оставался повышенным. Уровень sIgA при обструктивных пиелонефритах в активной фазе заболевания был сниженным и коррелировал с длительностью заболевания.

 3. Установлено, что применение расширенной схемы терапии хронического пиелонефрита у детей с включением иммуномодулятора «Ликопид» положительно влияет на динамику содержания иммуноглобулинов А, М, G и sIgA в суточной моче и приводит к более раннему купированию клинических и лабораторных показателей пиелонефрита.

 

Т.П. Макарова, А.В. Ишбулдина

Казанский государственный медицинский университет

 

Литература:

1. Иммунотерапевтические возможности применения Ликопида в педиатрии: метод. пособие для врачей / М.В. Дегтярева [и др.]. М.: Медицина, 2000. 46 с.

2. Использование нового иммуномодулятора ГМДП при лечении больных папилломавирусной инфекцией шейки матки / Б.В. Пинегин [и др.] // Ликопид в комплексном лечении и профилактике иммунодефицитных состояний: юбилейн. сборник науч. статей. М., 2005. С. 101-107.

3. Клинико-иммунологическая эффективность Ликопида при консервативном лечении больных хроническим тонзиллитом и хроническим синуситом / С.В. Филатова [и др.] // Ликопид в комплексном лечении и профилактике иммунодефицитных состояний: юбилейн. сборник науч. статей. М., 2005. С. 90-98.

4. Клиническая и иммунологическая эффективность иммуномодулятора «Ликопид» при туберкулезе легких / А. \С. Свистунова [и др.] // Иммунология. 2000. № 5. С. 59-62.

5. Папаян А.В. Клиническая нефрология детского возраста: руководство для врачей / А.В. Папаян, Н.Д. Савенкова. CПб: SOTIS, 1997. 718 c.

6. Римарчук Г.В. Нарушение иммунологической реактивности у детей из промышленных регионов / Г.В. Римарчук // Экологические проблемы педиатрии: сборник лекций для врачей. М.: Медицина, 1997. С. 83-89.