Влияние патогенетически обоснованной терапии аденомиоза на его течение


Основным моментом развития эндометриоза тела матки (аденомиоза), как и любой другой его локализации, является возникновение эндометриоидных гетеротопий, что до сегодняшнего дня не имеет объяснений ни одной из теорий его развития. Доказана необходимость повышенной способности к имплантации эндометриальных клеток, при этом защитные силы организма недостаточны для обеспечения их клиренса. Реализация этих условий возможна под воздействием одного или нескольких факторов: гормонального дисбаланса; расстройств иммунитета; неблагоприятной экологии, наследственной предрасположенности; воспаления, условий жизнедеятельности и т.д.  Относительно гормональной и иммунологической концепции эндометриоза утверждается, что они играют роль факторов (пусковых механизмов), предрасполагающих к возникновению патологического процесса [1,7,9,11,12].

Последние 30 лет широко и настойчиво изучаются иммунологические аспекты аденомиоза. Определенная роль в развитии и прогрессировании заболевания отводится изменениям, как общего, так и локального иммунитета, проявляющегося в угнетении клеточного и гуморального его звеньев.

Однако, окончательный диагноз аденомиоза можно установить только после патоморфологического исследования материала. При этом необходимо чтобы присутствовали такие признаки, как наличие эндометриальных желез и стромы на расстоянии более 2,5 мм от базального слоя эндометрия; реакция миометрия в виде гиперплазии и гипертрофии мышечных волокон; увеличение желез и стромы, окружающей гиперплазированные гладкомышечные волокна матки; наличие пролиферативных и отсутствие секреторных изменений.

Важными клиническими проявлениями эндометриоза, определяющими показания к проведению лечения, являются тазовые боли, нарушение менструального цикла, бесплодие, расстройства функции тазовых органов. Характерный для аденомиоза менометроррагии и перименструальные кровянистые выделения по типу «мазни», обусловлены как циклическими превращениями эктопического эндометрия, так и нарушением сократительной функции матки. Тазовые боли, как правило, усиливающиеся накануне и во время менструации типичны как для наружного эндометриоза, так и для аденомиоза.

Одним из наиболее важных методов диагностики эндометриоза, остается бимануальное гинекологическое исследование. Бимануальное исследование позволяет оценить величину матки, ее консистенцию, форму, характер поверхности, заподозрить наличие опухолевидных образований в области придатков матки, уплотнения в позадишеечной области и болезненность стенок малого таза, а также спаечного процесса в малом тазу и обеспечивает ценную диагностическую и дифференциально-диагностическую (особенно от онкологических заболеваний) информацию. При эндометриозе влагалищной части шейки матки и влагалища при осмотре видны эндометриоидные образования


Оптимальным и общедоступным скрининговым методом в алгоритме обследования больных с различными формами эндометриоза считают УЗИ Диагностическое значение цветового допплеровского картирования (ЦДК) высоко. Сущность этого метода состоит в возможности визуализации всех движущихся жидкостей организма в режиме реального времени и проведении анализа их движения. Картина УЗИ при аденомиозе характеризуется следующим: при 1 степени распространения отмечаются небольшие округлой или овальной формы гипо- и анэхогенные структуры диаметром 0,1-0,2 см; эхонегативные трубчатые структуры, идущие от эндометрия к миометрию до 0,1 см в диаметре; неравномерность толщины базального слоя эндометрия, зазубренность его контура; появление в миометрии отдельных участков повышенной эхогенности до 0,3 см. При II — III степени распространения: преимущественное увеличение передне-заднего размера матки; ассиметрия толщины стенок матки; появление в миометрии различной толщины зоны повышенной эхогенности; появление в зоне повышенной эхогенности анэхогенных включений 0,2-0,6 см или жидкостных полостей, содержащих мелкодисперсную взвесь; появление в месте патологического образования множественных средней и низкой эхогенности близко расположенных полос, ориентированных перпендикулярно к плоскости сканирования; выявление в области переднего фронта сканирования зоны повышенной эхогенности, зоны в области дальнего фронта — анэхогенной. При очаговой форме внутреннего эндометриоза отмечаются появление в одном из участков миометрия зоны повышенной неоднородной эхогенности с нечеткими и неровными контурами, преимущественное увеличение одной из стенок матки по отношению к другой, наличие внутри этой зоны отдельных округлой или овальной формы включений (кистозных) диаметром 0,2-0,6 см и кистозных полостей диаметром 0,7-1,5 см. При узловой форме внутреннего эндометриоза отмечается появление в стенке матки зоны повышенной эхогенности, округлой или овальной формы, с наличием в ней небольших анэхогенных включений или кистозных полостей, содержащих мелко дисперсную взвесь; ровные и не всегда четкие контуры образования; повышенная эхогенность переднего контура образования и пониженная возле дальнего; выявление в патологическом очаге средней и низкой эхогенности близко расположенных полос перпендикулярно к плоскости сканирования. По данным допплерометрии, сосудистая сопротивляемость в маточной артерии и ее яичниковой ветви достоверно выше у женщин с выраженными клиническими проявлениями эндометриоза.

Все большее значение в диагностике эндометриоза и дифференциальной диагностике его и злокачественной опухоли приобретает определение в крови различных опухолевых маркеров. Наиболее доступно в настоящее время выявление онкоантигена — СА 125. Установлено, что в сыворотке крови у здоровых лиц концентрация онкомаркера СА-125 составляет в среднем 8,3 Ед/мл. В то время как при эндометриозе этот показатель составляет в среднем 27,2 Ед/мл. Исследование уровня СА-125 (биохимического маркера эндометриоза, вещества, синтезируемого производными целомического эпителия и являющегося маркером рака яичников), статистически значимо повышается при среднетяжелом и тяжелом эндометриозе, но остается в пределах нормы при минимальном и легком. Уровень СА-125 значительно колеблется. В большинстве случаев он составляет в межменструальном периоде у здоровых 8-22 Ед/мл, при легком течении эндометриоза — 14-31 Ед/мл, при среднетяжелом и тяжелом эндометриозе — 13-95 Ед/мл. По данным некоторых исследований, специфичность определения уровня СА-125 при эндометриозе превышает 80% [1,9]. Определение уровня СА-125 может быть полезно при наблюдении за больными, получившими лечение по поводу эндометриоза. Уровень СА-125 снижается после комбинированного гормонального лечения.

Лекарственная терапия может стать компонентом лечения или быть самостоятельной. Особая роль отводится нестероидным противовоспалительным препаратам (ингибиторы синтетаз простагландинов), а также гормональным или антигормональным препаратам, лечебный эффект которых основан на подавлении стероидогенеза в яичниках, создании гипоэстрогенного состояния или ановуляции. Это гормональные контрацептивы, прогестагены, производные андрогенов, антигонадотропины, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Препарат нужно подбирать строго индивидуально, с учетом побочных эффектов, по возможности начиная с наименее агрессивного. Эндометриоз является заболеванием всего организма, следовательно необходима комплексная терапия с учетом всех звеньев патогенеза [1,3,6]. По определению эндометриоз — это гормонозависимое заболевание на фоне нарушения иммунного гомеостаза. Это и явилось выбором цели нашего исследования.

Цель: определить влияние комплексной терапии комбинированными оральными контрацептивами (КОК), содержащими гестоден и препаратами Индинол и Эпигаллат на аденомиоз легкой степени тяжести.


Материалы и методы: нами обследовано 60 больных с аденомиозом легкой степени тяжести. Критериями отбора в группы явились приведенные выше данные ультразвукового исследования и выраженность клинических симптомов, а также отсутствие показаний для оперативного лечения. Пациентки были в возрасте от 26 до 39 лет (средний возраст составил 30,7±3,4 года). Были выделены две группы исследования: I группа (30 женщин) получала лечения гестоденсодержащими КОК в пролонгированном режиме 63-7-63 дня, а II — комбинацией гестоденсодержащих КОК аналогично, как и в I группе, в пролонгированном режиме в сочетании с Индинолом (2 капсула 2 раза в сутки в течение 6-ти месяцев ) и Эпигаллатом (2 капсула 2 раза в сутки в течение 6-ти месяцев) (30 пациенток). Сравнительная эффективность проводимой терапии оценивалась в динамике: до начала лечения, через 3 и 6 месяцев терапии, отдаленные результаты — через 12 месяцев после ее окончания.

Все обследованные предъявляли жалобы на вторичную альгоменорею, болевой синдром, усиливающийся перед- и во время менструации; синдром хронических тазовых болей. Возникновение усиливающегося циклического болевого синдрома у девушек с момента менархе указали 25% из числа всех опрошенных. При оценке интенсивности болей врачи полагаются на субъективную оценку пациентки, которая в значительной степени зависит от ее психоэмоционального фона. В связи с этим нами была применена для оценки степени выраженности исходного болевого синдрома и изменения его в процессе лечения шкала С .Mac Laverty, P. Shav (1995).

Из числа обследованных 83% I группы (20 женщин) и 93% II группы (27 женщин) предъявляли жалобы на мено- и метроррагии. Скудные кровянистые выделения в пред- и постменструальном периоде беспокоили 12 пациенток I группы (40%) и 18 (60%) II группы, длительность менструаций составляла от 5-6 до 10-12 дней. При бимануальном исследовании практически в 100% отмечено изменение передне-заднего размера матки в обеих группах, исследование проводилось накануне и сразу после окончания менструации. Из числа обследованных I группы 40% (12 женщин) страдали анемией легкой степени тяжести, таких пациенток во II группе было 26,7% (8 женщин).

Все обследованные отмечали повышенный инфекционный индекс, частые стрессовые ситуации, которые, как известно, приводят к функциональной лабильности гипоталамо-гипофизарной и иммунной систем, создающей определенный преморбидный фон. Из числа обследованных, половина имела в анамнезе родственников первой линии, страдающих эндометриозом. Неэффективность длительного лечения воспалительных процессов внутренних половых органов была выявлена у 70% (21 опрошенная) I группы и у 60% (18 женщин) II группы.

Указывали на возникновение заболевания после патологических родов искусственных и самопроизвольных абортов, диагностических выскабливаний и других внутриматочных вмешательств; диатермокоагуляции шейки матки, а также операций на матке и придатках 73,3% (22 пациентки) I группы и 80% (24 пациентки) II группы.

Бесплодие так называемого «неясного» генеза, т.е. при проходимых трубах (подтвержденных гистеросальпингографией), овуляторных циклах, фертильной сперме и положительном тесте пенетрации выявлено у 33,3% женщин I группы (10 обследованных) и у 40% (12 женщин) II группы.

Ультразвуковое исследование с использованием трансабдоминального и влагалищного датчиков, дополненное допплерометрией кровотока в маточных артериях, проводилось всем пациенткам до начала лечения (5-7 день менструального цикла) и в процессе терапии через 3-6 месяцев на аппарате Philips HD11 на 5-7 дни менструальноподобной реакции.

Учитывая, что специфичность определения уровня СА-125 при эндометриозе превышает 80%, нам представилось интересным изучить изменение уровня СА-125 в динамике до проведения терапии, на фоне лечения и после в обеих группах. Учитывая изменение его показателей в зависимости от фазы менструального цикла, нами был разработан и апробирован метод определения соотношения уровней СА-125 (Ед/мл), получаемых во время менструации (2-3 дни менструального цикла) и в середине первой его фазы — 7-9 дни менструального цикла. СА-125 определялись иммунохимическим методом на аппарате Elexsis 2020 («Rochе», Швейцария).

До начала лечения и через 6 месяцев терапии определяли уровень гормонов в плазме крови гормональным анализатором Cobas Core («Roche», Швейцария) и тест-системами иммунохемилюминисценции «IMMULITE»: ФСГ (МЕ/л), ЛГ (МЕ/л), пролактин (мМЕ/л), тестостерон (нмоль/л), кортизол (нмоль/л), 17-ОП (нмоль/л), альдостерон (пг/мл), ТТГ (мМЕ/л) на 2-5 дни менструального цикла; биохимические показатели (печеночные пробы, липидный спектр крови) с использованием биохимического анализатора Cobas Integra («Roche», Швейцария), состояние свертывающей системы (фибриноген, антитромбин-III, тромбоциты) с помощью коагулометрического анализатора КС 10А «Amelung-Coagulometer» (Германия).

Иммунологические показатели абсолютное и процентное содержание лимфоцитов, CD4+ (Т-лимфоциты хелперы-индукторы); CD8+ (Т-лимфоциты цитотоксические), CD4+/CD8+ (отношение хелперов-индукторов к цитотоксическим лимфоцитам) определяли методом прямой реакции иммунофлуоресценции с меченными ФИТЦ мышиными моноклональными антигенами фирмы Becton Diclinson (США) с регистрацией результатов на проточном цитофлуориметре Becton Diclinson.

Результаты исследования: проведенные исследования показали, что в обеих группах на фоне лечения отмечалось снижение болевого синдрома: в I группе у 26 пациенток (86,7%) и во II группе — у 30 (100%). В связи с различной степенью интенсивности болевого синдрома, все пациентки, согласно шкале C. Mac Laverty et P. Shav, были разделены на подгруппы: легкой степени — слабая боль (1-3 балла): 17 (56,7%) в I группе и 15 (50%) во II группе; средней степени — умеренная боль (4-6 баллов): 10 (33,3%) и 9 (30%), соответственно в I и II группах и тяжелой — сильная (8-9 баллов), соответственно, 3 (10%) и 6 (20%). После проведенного лечения через 6 месяцев в I группе болевой синдром легкой степени диагностировался у 24 женщин (80%), средней степени — у 5 (16,7%) и тяжелой степени у 1 (3,3%). Во II группе, соответственно: у 25 (83,3%) — у 5 (16,7%) —  болевой синдром тяжелой степени после лечения в данной группе не выявлено.

Пролонгированные приемы КОК способствовали уменьшению кровопотери у всех женщин и, как следствие, снижению числа больных с анемией: на 83,3% в I группе и на 87,5% — во II группе.

В обеих группах уменьшилось количество пациентов с перименструальными «кровомазаниями»: на 54,2% в I группе и на 83,3% — во II группе.

Биохимические показатели и состояние свертывающей системы крови до лечения и в процессе терапии были в допустимых пределах и существенно не изменялись.

Уровень гормонов плазмы крови в обеих группах имел определенную тенденцию: при допустимых значениях, существенных изменений в процессе терапии ТТГ, кортизол, тестостерон не изменялись. Динамика остальных определяемых до лечения и через 6 месяцев терапии гормонов представлена в табл.1.

Таблица 1

Уровень гормонов в процессе терапии в группах обследования

№№

Показатели

I группа

N=30

II группа

N=30

До леченияЧерез 6 мес.

До лечения

Через 6 мес

1.ФСГ (МЕ/л)10,7±0,97,6±0,4*11,3±0,56,8±0,7*
2.ЛГ (МЕ/л)8,9±0,26,4±0,1**8,7±6,2±0,8**
3.Пролактин (мМЕ/л)346,7±12,1379,5±11,2368,2±9,6313,4±10,3
4.17-ОП (нмоль/л)1,3±0,020,8±0,004*1,27±0,050,76±0,001*
5.Альдостерон (пг/мл),77,8±15,952,029±16,049**79,4±12,647,54±13,07**

* — р<0,05;  ** — р<0,01.

Достоверные различия в уровне гонадотропных гормонов до начала лечения и через 6 месяцев отмечены в обеих группах обследования. Пролонгированный прием КОК способствовал снижению уровня ФСГ (р<0,01) и в меньшей степени ЛГ (р<0,05). Имеющийся умеренный антиальдостероновый эффект у гестодена, показанный нами в предшествующих работах [4,5], отмечен и в данном исследовании. Причем, снижение альдостерона было более выражено во второй группе, получавших КОК с Индинолом и Эпигаллатом.. Снижение 17-ОП с нашей точки зрения обусловлено комплексным воздействием, достоверно в обеих группах, с незначительной разницей между группами. Интерес вызывает изменение уровня пролактина. Как известно, пролактин имеет тенденцию повышаться при приеме этинил-эстрадиола, входящего в состав современных КОК, представленных на нашем рынке, что порой затрудняет их назначения у женщин с синдромом гиперпролактинемии или склонных к повышению его уровня в связи с определенным преморбидным фоном. В первой группе произошло не достоверное его увеличение, а во второй — снижение уровня пролактина (р<0,05).

Известно, что современные КОК положительно влияют на иммунные аспекты. Использование в комплексной терапии препаратов (Индинол и Эпигаллат), способствующих, в том числе, и положительному влиянию на общий иммунитет, потенцирует их действие. Таким образом, оказывается двойное воздействие на патологический процесс, гормоно- и иммуномоделирующее, что соответствует данному ранее определению: эндометриоза как гормонозависимого заболевания на фоне нарушения иммунного гомеостаза (табл. 2).

Таблица 2.

Изменение иммунологических показателей в процессе терапии в группах обследования

№№

Показатели

I группа

N=30

II группа

N=30

До леченияЧерез 6 мес.

До лечения

Через 6 мес.

1.CD4+ (х109/л)0,8±0,031,07±0,05*0,79±0,021,11±0,06**
2CD8+(х109/л)0,35±0,0020,31±0,02*0,37±0,0010,26±0,01**
3CD4+/CD8+(х109/л)1,72±0,131,8±0,14*1,73±0,112,1±0,17**
4Лимфоциты (%)27,8±2,128,5±1,927,4±2,328,6±2,1
5Лимфоциты (х109/л)1,91±0,172,01±0,19*1,93±0,152,3±0,18**

* — р<0,05, **- р<0,01.

Изучение изменения показателей Т-лимфоцитов хелперов-индукторов (CD-4+) в процессе терапии имело тенденцию к повышению, при сниженных исходных показателях; кроме того отмечено уменьшение Т-лимфоцитов цитотоксических, рассматриваемых как ключевой фактор прогрессирования аденомиоза [10], во время лечения во второй группе и тенденция к снижению CD8+ в первой группе. Отношение CD4+/CD8+ повышалось и в I-ой, и во II-ой группах, но при этом во II-ой группе с достоверной разницей, что позволяет говорить о преимущественной пролиферации CD8+ и указывает на активацию клеточного иммунитета на фоне комбинации лечения КОК и Индинола с Эпигаллатом. Отмечена положительная динамика в нормализации как процентного, так и абсолютного количества лимфоцитов в обеих группах.

Исследования соотношения уровня СА-125, которое мы обозначили как коэффициент активности аденомиоза «КАА» имело следующую тенденцию. Начальные уровни колебались в пределах от 1,0 до 5,0. При сопоставлении с клиническими проявлениями, нами выявлено, что уровень коэффициента, при неактивной форме аденомиоза был в пределах от 1,0 до 1,5. Уровень «КАА» выше 1,5 указывает, с нашей точки зрения,  на активность процесса. В первой и второй группах нами были выделены в процессе определения введенного коэффициента «КАА» по две подгруппы: I«А» — I«В» и II«А» — II«В» в которых уровень «КАА» определялся в интервалах от 1,0 до 1,5 и от 1,5 и выше, соответственно. При отборе пациентов в группы исследования нами был выявлен «КАА» до 5,0-9,0, что соответствовало средней и тяжелой степени аденомиоза как по клинической картине, так и по совокупности методов исследования. Данный контингент женщин в это исследование не вошел.

С целью выявления корреляционной связи и проведения сопоставления уровня «КАА» данным ультразвуковой картины, нами проводилось УЗИ-исследование по указанной выше методике. Исходная картина в обеих группах не имела выраженных отличий. Определяемый индекс резистентности (IR) в маточных сосудах при исходном ультразвуковом исследовании составил 0,83±0,06 и 0,64±0,03 в эндометриоидных гетеротопиях. Нами выявлена достоверная ассиметрия в кровотоках между обеими маточными артериями, причем в левой маточной артерии данный показатель был выше более чем на 0,3±0,04. При этом поражение ближайших к эндометрию слоев миометрия не превышало 3 мм, определялась округлая форма матки за счет увеличения переднезаднего размера, асимметрия толщины стенок матки, при этом разница в толщине не превышала 2 мм, отмечалось наличие участков повышенной эхогенности в миометрии с прерывистым контуром, наличие гипо- и анэхогенных участков в диаметре до 2-3 мм (рис. 1-4), что соответствовало литературным данным [1,2,8].

untitled-19В процессе лечения нами выявлены следующие показатели: в I группе IR снизился и стал соответствовать 0,74±0,04 в маточных артериях, а во II группе — 0,68±0,05, IR в эндометриоидных гетеротопиях, соответственно, 0,57±0,02 и 0,44±0,07. При анализе ультразвуковой картины нами отмечено не достоверное, но уменьшение переднезаднего размера матки, более выраженного во второй группе, уменьшение количества гипо- и анэхогенных включений, а также их диаметра (после лечения диаметр гипо- и анэхогенных участков не превышал 1-2 мм, при исходном до 2-3 мм), поражение ближайших к эндометрию слоев миометрия, также, не превышало 3 мм (рис. 5-8).

untitled-21

Учитывая, что нами в группах были выделены подгруппы согласно уровню «КАА» до 1,5 и выше 1,5, что нашло отражение в разделение данных групп на подгруппы «А» и «В», мы посчитали возможным провести корреляционный анализ коэффициента «КАА» и IR. Оказалось, что IR был выше в подгруппах «В», при р<0,05. После 6 месяцев терапии во II группе (получавших в качестве лечения КОК в сочетании с Индинолом и Эпигаллатом) произошло достоверное снижение коэффициента «КАА» в II«В», при отсутствии такового в I-ой группе подгруппе «В».

Таким образом, можно сделать следующие выводы: клиническая и ультразвуковая картины легкой степени аденомиоза не всегда объективно оценивают тяжесть его течения. Наличие методики по определению уровня СА-125 в плазме крови, без учета предлагаемого нами расчетного коэффициента «КАА», не достаточно отражает достоверность тяжести течения патологического процесса. Расчет «КАА» позволит выбрать патогенетически обоснованную тактику в выборе метода терапии. При показателе «КАА» не превышающем 1,5 с целью коррекции имеющихся нарушений и в качестве контрацептивного средства можно рекомендовать прием КОК в пролонгированном режиме. Если «КАА» превышает 1,5 необходимо сочетание с Индинолом и Эпигаллатом. При уровне «КАА» выше 3,0 в лечении необходимо использовать агонисты ГнРГ, возможно в сочетании с Индинолом и Эпигаллатом. Имеющийся опыт данной терапии на небольшом количестве пациентов и достоверные изменения в клинических, инструментальных и лабораторных показателях, с достоверным уменьшением «КАА» позволяет нам рекомендовать сочетание Индинола и Эпигаллата с агонистами ГнРГ.

Кроме этого, нами выявлена связь между изменениями коэффициента «КАА» и картиной ультразвукового исследования. Наличие методов определения активности аденомиоза зачастую основывается на применении инвазивных методов диагностики, что не всегда оправдано, особенно у пациенток с бесплодием в анамнезе. Использование УЗИ-диагностики и определения коэффициента «КАА» позволит снизить расходы на проведение исследования и в отдельных случаях отказаться от проведения инвазивных методов диагностики.

При анализе отдаленных результатов (через 12 месяцев) нами отмечено наступление беременности в обеих группах, но процент наступления ее было выше во II-ой группе (66,7% против 50% в I-ой группе). При анализе наступления беременности в подгруппах оказалось, что в I-ой группе все беременности наступили в подгруппе «А» (при «КАА» ниже 1,5), а во II-ой группе из 8 забеременевших женщин 3 (37,5%) были из подгруппы «В» («КАА» выше 1,5). Следовательно, использование в терапии Индинола и Эпигаллата в сочетании с приемом КОК в пролонгированном режиме повышает клинический эффект от проводимой терапии и способствует более высокому уровню наступления беременности.

Применение данного комплекса терапии способствовало повышению качества жизни. Пациенты II-ой группы, принимавшие анксиолитики до начала лечения, через  6 месяцев на фоне терапии отказались от них в связи со стабилизацией психического состояния,  улучшения сна, снижения метеозависимости.

Таким образом, Индинол и Эпигаллат влияют не только на иммунологические и гормональные составляющие эндометриоза, но и на другие его звенья. Сочетание приема КОК с препаратами Индинол и Эпигаллат достоверно улучшает состояние пациенток с аденомиозом и является методом выбора терапии при легкой его степени.

Карахалис Л.Ю.*, Федорович О.К.*, Червонная И.Ю.***, Васина И.Б.**

Кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС

Кубанского государственного медицинского университета*

КМЛДО 2 ГБ, Перинатальный центр КЦПД**

Акушерско-гинекологические отделение МУЗ ГП №26 г. Краснодар***

Литература:

1.    Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. //М., Медицина. — 1998. — С.320.

2.    Буланов М.Н. Ультразвуковая диагностика  в гинекологической практике. CDМ.:Искра Медикал Корпорейшн, 2002.

3.    Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. — М.: МИА, 2002,728 с.

4.    Карахалис Л.Ю. Репродуктивное здоровье жительниц Краснодарского края: пути его улучшения, Краснодар, Идательство Совет. Кубань, 2007.-124 с.

5.    Карахалис Л.Ю., Федорович О.К., Каменских Г.В. Антиминералокортикоидное действие гестоденсодержащих контрацептивов Материалы VIII Рос. форума «Мать и дитя». — М., 2006. — С.545-546.

6.    Сметник В.П. Фармакотерапия генитального эндометриоза // Consilium Medicum. — 2002. — № 10. — С. 8-12.

7.    Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М., Медицина, 1996, 330 с.

8.    Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Трансвагинальная эхография 2Д- и 3Д-методы. М.:Изд. ОСЛН, 2006, 160 с.

9.    Старцева Н.В. Дифференциальная терапия больных эндометриозом с учетом клинико-гормонально-иммунологических аспектов. Автореф. дисс. . .докт. мед. наук. М., 1994.

10.    Унанян А.Л. Эндометриоз тела матки и яичников: новые аспекты патогенеза, клиники и лечения.

11.    Barlow D.H., Fernandes-Shaw S. Immune System. // Endometriosis. Current Understanding and Management / Ed. R.W. Shaw. Or. Lit.- 1995.- S.75-96.

12.    Colvin R.B., Bhan A.K., M. Cluskey R.T. Diagnostic immunopathology — 2 ed. — Raven Press, New York — 1995. — pg. 820