Влияние реализации программы дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан на основные показатели оказания помощи больным гемобластозами в Удмуртской Республике


Проведена оценка влияния программы дополнительного лекарственного обеспечения, предназначенного для лечения больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, миелолейкозом, рассеянным склерозом, а также после трансплантации органов и (или) тканей, на основные показатели, характеризующие уровень оказания помощи больным гемобластозами в Удмуртской республике (УР). Ретроспективно собраны и проанализированы показатели первичной заболеваемости, распространенности, 5-летней выживаемости, смертности и летальности на первом году жизни с момента установления диагноза у пациентов с множественной миеломой, хроническим лимфолейкозом и хроническим миелолейкозом за 2000-2009 годы. Отмечен ежегодный рост количества закупаемых противоопухолевых препаратов по программе дополнительного лекарственного обеспечения вследствие увеличения продолжительности жизни и накопления контингента больных гемобластозами в Республике Удмуртия.

Influence of implementation of the program of additional drug supply of separate categories of citizens on the main indicators of assistance to the patient with hematological malignancies in the Udmurt Republic.

The influence Reimbursement Program additional drug supply for the treatment of patients with hemophilia, cystic fibrosis, pituitary dwarfism, Gaucher disease, myeloleukemia, multiple sclerosis, as well as after organ transplantation, and (or) tissues, on the main indicators of the level of care patients with hematological malignancies in the Udmurt republic (UR) was studied. Retrospectively collected and analyzed indicators of primary incidence, prevalence, 5-year survival rate, mortality, and mortality in the first year after diagnosis in patients with multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia and chronic myeloid leukemia in 2000-2009. Recorded an annual increase in the number of anticancer drugs purchased on Reimbursement Program due to increased life expectancy and the accumulation of patients with hematological malignancies in theRepublicofUdmurtia. 

С 1 января 2005 года на территории РФ начала действовать программа дополнительного лекарственного обеспечения, которая предоставила отдельным категориям граждан право на получение государственной социальной помощи в виде набора социальных услуг. Основные положения программы изложены в ряде нормативных документов.

Одним из результатов работы программы стало обеспечение ряда категорий больных гемобластозами современными высокоэффективными противоопухолевыми препаратами с принципиально новыми механизмами действия, которые ранее были недоступны из-за высокой стоимости. Так, пациенты с множественной миеломой получили возможность проведения терапии препаратом бортезомиб (велкейд). Данный препарат является высокоселективным обратимым ингибитором активности протеасомы 26S, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу, замедляя рост многих человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Для лечения лимфопролиферативных заболеваний в утвержденный перечень лекарственных средств были включены флударабин и ритуксимаб (мабтера). Флударабин – аналог пуриновых нуклеозидов, оказывает цитотоксическое действие, которое связано с ингибированием ферментов синтеза ДНК и белков в опухолевых клетках. Ритуксимаб – химерное моноклональное антитело, связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Принципиально новым подходом в лечении хронического миелолейкоза стало появление препарата иматиниб («гливек»), который оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr и протоонкогенга Abl. В результате иматиниб избирательно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки хронического миелолейкоза у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой. В таблице 1 отражен рост закупок противоопухолевых препаратов бортезомиб, флударабин, ритуксимаб и иматиниб для лечения в амбулаторно-поликлинических условиях больных гемобластозами, находящихся на диспансерном наблюдении у гематологов ГУЗ «Первая республиканская клиническая больница МЗ УР», осуществляющих диспансерное наблюдение всех больных данной категории, проживающих на территории УР.


Таблица 1.

Количество закупаемых по программе ДЛО противоопухолевых препаратов для больных гемобластозами, находящихся на диспансерном наблюдении у гематологов ГУЗ «Первая республиканская клиническая больница МЗ УР» за период 2005 – 2009 годы

Лекарственный препарат

Годы

Название

Единица измерения


2005

2006

2007

2008

2009

Бортезомиб (велкейд)

0,0035 № 1

упаковка

0

279

239

184

240

Иматиниб (гливек)

0,1 № 120

упаковка

29

191

195

318

426

Флударабин (флудара)

0,01 № 20

упаковка

15

20

36

67

131

Ритуксимаб (мабтера)

10 мг/мл 50 мл № 1

упаковка

6

16

20

21

36

 

Как видно из таблицы 1, идет стабильный рост закупок препарата гливек, причем, в 2006 – 2007 году увеличение связано с улучшением выявления больных хроническим миелолейкозом, так как появилась возможность проводить стандартное цитогенетическое исследование и FISH-диагностику на базе цитогенетической лаборатории Кировского НИИ гематологии и переливания крови и молекулярно-генетическое исследование на базе Гематологического научного центра РАМН, г. Москва. Дальнейший рост закупок гливека в 2008-2009 году связан с внедрением на базе ГУЗ 1 РКБ МЗ Удмуртской Республики стандартного цитогенетического и молекулярно-генетического исследований, что привело к сокращению сроков диагностики и увеличило её доступность.

Увеличение закупок флударабина и ритуксимаба связано с появлением на базе ГУЗ  1 РКБ МЗ Удмуртской республики  метода проточной цитофлуориметрии, что позволило иммунологически подтверждать диагноз лимфопролиферативного заболевания, выявлять неблагоприятные прогностические факторы у пациентов с хроническим лимфолейкозом и определять показания к назначению мабтеры по количеству CD 20 положительных опухолевых клеток.

Увеличение доступности противоопухолевых лекарственных препаратов существенно повлияло на улучшение показателей оказания помощи больным гемобластозами в Удмуртской республике. Как видно из таблицы 2, за период 2005-2009 гг. на 8,5% увеличилась первичная заболеваемость множественной миеломой (различие статистически недостоверно), общая заболеваемость (распространенность) увеличилась на 44,5% (р<0,05), что говорит об увеличении продолжительности жизни и накоплении контингента больных. Смертность от множественной миеломы снизилась на 27,2% (р<0,05), в 2,5 раза уменьшилась летальность на первом году жизни (табл. 3). Выявлен ежегодный рост пятилетней выживаемости больных множественной миеломой. Причем, если сравнивать два периода, то с появлением программы дополнительного лекарственного обеспечения 5-летняя выживаемость увеличилась на 49,4% (р<0,001), что отражено на рисунке 1.

Таблица 2.

Заболеваемость и распространенность множественной миеломы среди взрослого населения Республики Удмуртия за 2000-2009 годы

Годы

Множественная миелома

Абсолютное число впервые выявленных больных

Заболеваемость

(на 100 000 населения)

Средний показатель заболеваемости за 5 лет

Показатель распространенности

Средний показатель распространенности за 5 лет

2000

21

1,76

1,77±0,19

6,05

6,41±0,13

2001

27

2,26

6,28

2002

25

2,08

6,33

2003

19

1,58

6,67

2004

14

1,16

6,73

2005

14

1,16

1,92±0,24

6,87

9,26±0,85

2006

31

2,55

8,07

2007

21

1,72

9,1

2008

28

2,29

10,8

2009

23

1,88

11,45

 

Таблица 3.

Абсолютное число умерших больных от множественной миеломы, показатель смертности и летальность на первом году жизни с момента установления диагноза в Республике Удмуртия за период с 2000-2009 годы

Годы

Множественная миелома

Абсолютное число

Показатель смертности (на 100 000 населения)

Средний показатель смертности за 5 лет

Летальность на первом году жизни (на 100 000 населения)

Средний показатель летальности на первом году жизни за 5 лет

2000

24

2,02

1,47±0,12

23,8

24,3±5,3

2001

24

2,01

44,4

2002

14

1,17

16,0

2003

14

1,17

15,8

2004

12

1,00

21,4

2005

13

1,08

1,07±0,10

28,6

9,6±4,3

2006

8

0,66

6,5

2007

10

0,82

4,8

2008

15

1,23

10,7

2009

19

1,55

8,7

 

Рисунок 1. 5-летняя выживаемость пациентов с множественной миеломой (%)

Влияние реализации программы дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан на основные показатели оказания помощи больным гемобластозами в Удмуртской Республике

Что касается хронического лимфолейкоза, то за период 2005-2009 гг., по сравнению с периодом 2000-2004 гг., первичная заболеваемость осталась на прежнем уровне, на 22,8% (р<0,001) увеличилась распространенность хронического лимфолейкоза (табл. 4), на 15,5% снизилась смертность (табл. 5). За время работы программы ДЛО 5-летняя выживаемость пациентов с хроническим лимфолейкозом увеличилась на 45,7% (р<0,001) (рис. 2).

Таблица 4.

Заболеваемость и распространенность хронического лимфолейкоза среди взрослого населения Республики Удмуртия за 2000-2009 годы

Годы

Хронический лимфолейкоз

Абсолютное число впервые выявленных больных

Заболеваемость

(на 100 000 населения)

Средний показатель заболеваемости за 5 лет

Показатель распространенности

Средний показатель распространенности за 5 лет

2000

45

3,78

3,16±0,2

20,07

19,68±0,48

2001

31

2,60

18,25

2002

39

3,25

19,08

2003

35

2,92

19,91

2004

39

3,24

21,11

2005

27

2,23

3,25±0,37

21,43

24,17±1,15

2006

45

3,71

23,06

2007

30

2,46

23,04

2008

49

4,00

25,27

2009

47

3,84

28,05

 

Таблица 5.

Абсолютное число умерших больных от хронического лимфолейкоза, показатель смертности и летальность на первом году жизни с момента установления диагноза в Республике Удмуртия за период с 2000 – 2009 годы

Годы

Хронический лимфолейкоз

Абсолютное число

Показатель смертности (на 100 000 населения)

Средний показатель смертности за 5 лет

Летальность на первом году жизни с момента установления диагноза

Средний показатель летальности на первом году жизни за 5 лет

2000

29

2,43

2,32±0,07

8,89

7,42±0,88

2001

30

2,51

9,68

2002

28

2,33

5,13

2003

26

2,17

5,71

2004

26

2,16

7,69

2005

28

2,32

1,96±0,23

14,82

7,13±2,43

2006

31

2,55

6,67

2007

25

2,05

10,0

2008

16

1,31

2,04

2009

19

1,55

2,13

 

Рисунок 2. 5-летняя выживаемость пациентов с хроническим лимфолейкозом в Республике Удмуртия за период 2000-2009 годы (%)

Влияние реализации программы дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан на основные показатели оказания помощи больным гемобластозами в Удмуртской Республике

Первичная заболеваемость хроническим миелолейкозом за период 2005-2009 гг. снизилась на 8,7 % по сравнению с 2000-2004 гг., хотя различие статистически недостоверно (табл. 6). Тенденция к снижению первичной заболеваемости может быть обусловлена увеличением доступности стандартного цитогенетического исследования, молекулярно-генетического исследования и FISH–диагностики, что позволило более четко дифференцировать хронический миелолейкоз от других миелопролиферативных заболеваний. Нет достоверных различий в показателях распространенности и смертности при хроническом миелолейкозе за указанные периоды, но в 6,3 раза снизилась летальность на первом году жизни с момента установления диагноза (табл. 7) и пятилетняя выживаемость пациентов увеличилась на 28,9 % (р<0,001) (рис. 3).

Таблица 6.

Заболеваемость и распространенность хронического миелолейкоза среди взрослого населения Республики Удмуртия за 2000 – 2009 годы

Годы

Хронический миелолейкоз

Абсолютное число впервые выявленных больных

Заболеваемость

(на 100 000 населения)

Средний показатель заболеваемости за 5 лет

Показатель распространенности

Средний показатель распространенности за 5 лет

2000

14

1,18

1,25±0,15

5,63

6,28±0,33

2001

14

1,17

5,78

2002

12

1,0

5,83

2003

22

1,83

7,08

2004

13

1,08

7,06

2005

16

1,32

1,15±0,15

6,7

6,73±0,14

2006

16

1,32

6,59

2007

7

0,57

6,31

2008

15

1,23

6,95

2009

16

1,31

7,11

 

Таблица 7.

Абсолютное число умерших больных от хронического миелолейкоза, показатель смертности и летальность на первом году жизни с момента установления диагноза в Республике Удмуртия за период с 2000 – 2009 годы

Годы

Хронический миелолейкоз

Абсолютное число

Показатель смертности (на 100 000 населения)

Средний показатель смертности за 5 лет

Летальность на первом году жизни (на 100 000 населения)

Средний показатель летальности на первом году жизни за 5 лет

2000

12

1,01

1,00±0,16

14,3

7,88±2,3

2001

11

0,92

0

2002

7

0,58

8,3

2003

11

0,92

9,1

2004

19

1,58

7,7

2005

18

1,49

0,97±0,16

6,25

1,25±1,25

2006

10

0,82

0

2007

10

0,82

0

2008

14

1,15

0

2009

7

0,57

0

 

Рисунок 3. 5-летняя выживаемость пациентов с хроническим миелолейкозом в Республике Удмуртия за период 2000 — 2009 годы (%)

Влияние реализации программы дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан на основные показатели оказания помощи больным гемобластозами в Удмуртской Республике

         За период 2005-2009 годы терапию гливеком получали 52 пациента. В таблице 7 отражен ежегодный рост числа больных хроническим миелолейкозом, получавших нилотиниб.

Таблица 7.

Количество пациентов, получающих терапию гливеком за период 2005-2009 годы

2005

2006

2007

2008

2009

Всего

7

15

18

32

50

В том числе впервые получившие препарат в указанном году

7

8

4

14

19

 

За период наблюдения проводилась оценка эффективности терапии гливеком с оценкой полного гематологического ответа через 3 месяца терапии, цитогенетического ответа через 6 месяцев и в последующем каждые 3 месяца до достижения полного цитогенетического ответа, молекулярного ответа через 12 месяцев после начала терапии. Лечение больных в хронической фазе ХМЛ начинали с дозировки 400 мг в сутки, в фазе акселерации – с 600 мг в сутки. В случае субоптимального ответа или неудачи терапии дозировку увеличивали до 600-800 мг в сутки.

Таким образом, через 6 месяцев терапии полный цитогенетический ответ получен у 58,6% больных, частичный цитогенетический ответ — у 10,4 %, минимальный цитогенетический ответ — у 6,9 %, отсутствие ответа — у 24,1 % больных. Через 12 месяцев терапии полный и большой молекулярный ответ получен у 55,2%.

За время наблюдения один пациент после достижения оптимального ответа перестал регулярно принимать препарат, в результате чего заболевание перешло в стадию акселерации, появились новые хромосомные аберрации, с декабря 2009 года больной был переведен на терапию нилотинибом (тасигна). Данный препарат закуплен на средства бюджета УР, выделенных в рамках целевой Республиканской программы «Онкология».

Три пациента не ответили на терапию гливеком (из них у одного по причине нерегулярного приема препарата), у всех больных заболевание перешло в стадию акселерации. Одному пациенту проведена аллогенная трансплантация костного мозга. Для лечения двух пациентов решается вопрос о приобретении препарата второй линии для лечения ХМЛ.

За исследуемый период у двух пациентов с длительностью течения заболевания 12 и 6 лет на первом году лечения препаратом гливек развился бластный криз, что привело к летальному исходу.

Учитывая отсутствие или потерю большого молекулярного ответа в процессе терапии гливеком, 10 пациентов нуждаются в переводе на лечение ингибиторами тирозинкиназ второй линии.

Выводы

1. Улучшение лекарственного обеспечения больных гемобластозами за счет реализации Федеральной программы дополнительного лекарственного обеспечения больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, миелолейкозом, рассеянным склерозом, а также после трансплантации органов и (или) тканей оказало положительное влияние на основные показатели, характеризующие уровень оказания помощи больным гемобластозами в Удмуртской республике.

2. Отмечается ежегодный рост количества закупаемых противоопухолевых препаратов по программе ДЛО вследствие увеличения продолжительности жизни и накопления контингента больных гемобластозами в УР.

3. Динамическое цитогенетическое и количественное молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР в реальном времени, проводимое на базе гематологической лаборатории ГУЗ «1 РКБ» МЗ УР, выявило, что у 20% больных хроническим миелолейкозом, получающих иматиниб в настоящее время, отсутствует цитогенетический и молекулярно-генетический ответ, что требует назначения препаратов второго поколения класса ингибиторов тирозинкиназ.

 

А.Н. Суворов, Т.О. Толстолуцкая

Первая Республиканская клиническая больница МЗ УР, г. Ижевск

Ижевская государственная медицинская академия

Толстолуцкая Татьяна Олеговна — руководитель гематологического подразделения клинико-диагностической лаборатории РКБ

 

 

Литература:

1. Куцев С.И., Вельченко М.В., Зельцер А.Н. Молекулярно-генетический мониторинг терапии хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ // Онкогематология. — № 4. — 2008. — С. 17-25.

2. Федеральный закон от 22.08.2004 № 122-ФЗ.

3. Михайлова Н.Б. Ритуксимаб в лечении хронического лимфолейкоза: реферативный обзор // Фарматека. — № 18. — 2009. — С. 23-26.

4. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В., Карягина Е.В и др. Бортезомиб (Велкейд) в индукционной терапии множественной миеломы // Клиническая онкогематология. — № 4. — 2008. — С. 25-27.

5. Branford S., Lawrence R., Fletcher L. et al. The initial molecular response of chronic phase CML patients treated with second generation ABL inhibitor therapy after imatinib failure can predict inadequate response and provide indications for rational mutation screening // Blood. — 2008. — Vol. 112, №11. — 128 р.

6. Hochhaus A., Müller M., Radich J. et al. Dasatinib-associated major molecular responses are rapidly achieved in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) following resistance, suboptimal response, or intolerance on imatinib // Blood. — 2008. — Vol. 112, №11. — 400 p.

7. Hochhaus A., Müller M.C., Radich J. et al. Dasatinib-associated major molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following imatinib failure: response dynamics and predictive value // Leukemia. — 2009.

8. Laneuville P., DiLea C., Mestan J. et al. Comparative in vitro cellular data alone is insufficient to guide choice of BCR-ABL inhibitor to treat imatinib-resistant chronic myeloid leukemia (CML) // Haematologica. — 2009. — Vol. 94, №2. — Р. 260-261.