Волчаночный нефрит: подходы к диагностике и лечению


Системная красная волчанка (СКВ) — системное аутоиммунное заболевание неустановленной этиологии, в основе которой лежит генетически обусловленное нарушение иммунорегуляторных механизмов, определяющее образование широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и формирование иммунных комплексов, вызывающих развитие иммунного воспаления в тканях различных органов. СКВ характеризуется генерализованным поражением микроциркуляторного русла и системной дезорганизацией соединительной ткани с кожным, суставными и висцеральными изменениями.

Заболеваемость СКВ составляет в среднем 40-50 случаев на 100000 населения в год. Около 20% пациентов заболевают в возрасте до 16 лет. Частота СКВ у детей до 15 лет составляет 1 случай на 100000. Соотношение девочек и мальчиков среди больных составляет 3-4,5:1

Диагностическими критериями СКВ являются: высыпания в скуловой области, дискоидные высыпания, фотосенсибилизация, язвы полости рта, артрит, серозит, поражение почек, неврологические нарушения, гематологические нарушения, иммунные нарушения, антинуклеарные антитела.

Волчаночный гломерулонефрит (ВН) представляет собой одно из наиболее серьезных и прогностически значимых проявлений СКВ. Поражение почек может развиваться одновременно с другими  характерными признаками этой болезни  (артралгии, эритема-бабочка, полисерозит), иногда может предшествовать им или возникать спустя несколько месяцев или лет после появления первых признаков.

Механизм развития люпус-нефрита — иммунокомплексный. Связывание антител к ДНК и других аутоантител с базальной мембраной почечных клубочков ведет к активации комплемента и рекрутированию клеток воспаления в гломерулы.


Морфология ВН отличается значительным полиморфизмом. Отмечаются пролиферация клеток клубочков, расширение и интерпозиция мезангиума,  мембранозные изменения, поражение канальцев и интерстиция, склероз сосудистых петель; характерно именно разнообразие изменений как в одном, так и в разных клубочках. Специфическими (хотя и не патогномоничными) для ВН морфологическими признаками считаются фибриноидный некроз капиллярных петель, ядерная патология — кариорексис и кариопикноз, резкое очаговое утолщение базальных мембран капилляров клубочков в виде «проволочных петель». Важным элементом повреждения является внутрисосудистый тромбоз (фибринные и гиалиновые тромбы в просвете капилляров), возможно сочетающийся с наличием антикардиолипиновых антител, хотя некоторые авторы считают, что гиалиновые тромбы — отложение иммунных комплексов, содержащих криоглобулины.

Классификация

По классификации ВОЗ, выделяют следующие морфологические типы ВН:

I — отсутствие изменений в биоптате;


II — мезангиальный нефрит;

III — очаговый пролиферативный гломерулонефрит с поражением менее 50% клубочков;

IV — диффузный пролиферативный гломерулонефрит, но с вовлечением более 50% клубочков;

V — мембранозный гломерулонефрит;

VI — склерозирующий гломерулонефрит.

Клиническая картина ВН так же разнообразна, как и морфологическая — от минимальной персистирующей протеинурии, не влияющей на прогноз, до тяжелейшего быстропрогрессирующего ВН (БПВН)  с отеками, анасаркой, почечной недостаточностью.

В зависимости от тяжести клинической картины, течения и прогноза выделяются следующие клинические варианты ВН (И.Е. Тареева, 1985):

1) быстро прогрессирующий волчаночный нефрит (БПВН);

2) активный ВН с нефротическим синдромом;

3) активный ВН с выраженным мочевым синдромом ;

4) латентный ВН (нефрит с минимальным мочевым синдромом).

Быстропрогрессирующий ВН характеризует­ся нефротическим синдромом, гипертонией (иног­да злокачественной), ранним (в первые месяцы) раз­витием почечной недостаточности и крайне небла­гоприятным прогнозом. Морфологически обычно обнаруживают диффузный пролиферативный вол­чаночный нефрит, часто с полулуниями, сходством клинической картины и течения с другими быстро прогрессирующими нефритами. У большинства больных довольно быстро (через 2-3 года) наступает летальный исход, однако современная тера­пия может приостановить прогрессирование болез­ни. Частота быстропрогрессирующего нефрита среди всех случаев волчаночного нефрита состав­ляет 10-12%.

Нефрит с нефротическим синдромом разви­вается у 30-40% больных СКВ. Особенности волчаночного нефротического синдрома: редкость резко выраженной протеинурии, частое сочетание с гипертонией, гематурией, меньшая выражен­ность диспротеинемии, чем при брайтовом нефри­те, более низкое содержание холестерина.

Активный ВН с выраженным мочевым синдромом: наблюдается примерно у 1/3 больных. Клиническая картина характеризуется протеинурией выше 0,5 г/сут, эритроцитурией, лейкоцитурией. Эритроцитурия постоянна, обычно наблюда­ется в сочетании с протеинурией. Лейкоцитурия может быть как следствием волчаночного воспа­лительного процесса в почках, так и результатом нередкого присоединения вторичной инфекции мочевых путей. Исследование лейкоцитарной формулы осадка мочи помогает дифференциро­вать обострение люпус-нефрита (с выраженной лимфоцитурией) от вторичной инфекции (когда в осадке мочи преобладают нейтрофилы). Очень высокая лейкоцитурия всегда является следстви­ем вторичной инфекции.

Как отдельный вариант выделяют нефрит с минимальным мочевым синдромом: протеинурия ниже 0,5 г/сут (субклиническая протеинурия по И.Е. Тареевой), иногда небольшая лейкоцитурия и эритроцитурия (единичные элементы в поле зре­ния),  АД нормальное,  функция почек сохранена. В этом случае из экстраренальных проявлений в картине болезни преобладают суставной синдром, серозиты, миокардит, иногда поражение ЦНС. Установление диагноза при развернутой картине СКВ редко бывает трудным. Однако важно имму­нологическое подтверждение наличия LE-клеток и/или антинуклеарного фактора, антител к нативной ДНК. В случаях биопсии почки достоверны­ми гистологическими признаками являются фибриноидный некроз, гематоксилиновые тельца, кариорексис.

Для активного поражения почек характерны: нарастание протеинурии, нефротический синдром, АГ, эритроцитурия, быстрое ухудшение функции почек, высокий титр антител к нативной ДНК, а также тромбоцитопения, анемия и снижение уровня комплемента, высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов. Сохраняющиеся значения этих показателей наиболее точно предсказывают плохой исход.

Диагностика

Диагноз ВН в большинстве случаев ставится при наличии характерных клинических и лабораторных признаков СКВ: чаще всего это артралгии и артриты (недеформирующие) мелких суставов, особенно кистей, и кожные высыпания, среди которых диагностическое значение имеет волчаночная «бабочка» — четко очерченная эритема на щеках и переносице. Характерны плеврит, пневмонит, перикардит, эндокардит (чаще аортальных клапанов), поражение почек и ЦНС, потеря массы, лихорадка.

Из лабораторных признаков для СКВ типичны лейкопения, анемия, тромбоцитопения, повышение СОЭ, снижение титра комплемента (у больных ВН), гипер-g-глобулинемия. Диагностически значимо выявление антител к ядерным компонентам — к нативной ДНК, гистонам и к структурам рибонуклеопротеина. У больных ВН антитела к нативной ДНК обнаруживаются чаще, чем у больных без нефрита. Sm-антитела высоко специфичны для ВН, но выявляются только у 15-20% больных.

Биопсия почки помогает уточнить морфологический вариант ВН, особенно при персистирующей протеинурии или персистирующем нефротическом синдроме (выявление мембранозного ГН позволяет проводить менее активную терапию), а при медленном снижении функции почек решить, идет ли речь об активном процессе или о постепенном склерозировании почек.

Лечение

Многолетние наблюдения клиницистов и мор­фологов показали, что для определения и выбора метода лечения важен не только морфологичес­кий тип нефрита, но и  наличие гистологичес­ких признаков активности или хронизации в биоптате почки. Глюкокортикоиды (ГК) и цитостатики в раз­личных схемах и комбинациях остаются основой лечения ВН. Экстракорпоральные методы (плазмаферез, гемосорбция) являются важным вспомогательным средством и входят в программу лечения активного ВН [4]. Что касается ГК, остается прежним положение о необходимости высоких доз перорально или в виде пульс-терапии внутривенно при активном ВН [3, 5, 11, 12]. По-прежне­му сохраняет силу комбинация ГК внутрь с цитостатиками, чаще  с азатиоприном, так как прием циклофосфамида (ЦФ) внутрь опасен довольно серьезными осложнениями.

Достаточно широко применяется пульс-терапия ГК и цитостатиками. В отношении пульс-терапии ГК (в основном метилпреднизолоном — МП) уже в течение нескольких лет предлагаются разные схемы лечения. После накопления опыта по проведению классической пульс-терапии ( Кимберли,1976 г.) в течение 3 последовательных дней по 1000 мг, которая оказалась эффективной у ряда больных непродолжительное время, появилось множество сообщений о различных схемах лечения: от нескольких недель по 1000 мг МП еженедельно до 12-24 мес по 1000 мг ежемесячно. Появились со­общения о сравнительной эффективности дли­тельной пульс-терапии МП и ЦФ. J.D. Ballow (1992) показал, что пульс-терапия МП в течение 3 дней по 1000 мг/сут и ежемесячно по 1,0 г  МП в течение 6 мес не столь эффективна, как пульс-те­рапия ЦФ 0,5-1,0 г/м2 1 раз в месяц в течение 6 мес. Существует мнение, что «поддерживающая» пульс-терапия ЦФ в течение нескольких месяцев значительно эффективнее, чем однократное вве­дение больших доз ЦФ, в особенности при нефро­тическом синдроме без почечной недостаточнос­ти, когда удается достигнуть длительной ремис­сии. Пульс-терапия одним метилпреднизолоном длительно (в течение 4-6 мес) оказывается достаточно эффективной при нефрите с выраженным мочевым осадком (диффузный пролиферативный нефрит по морфологическим данным). Такая тера­пия может быть использована и при наличии по­чечной недостаточности (повышение креатинина не более, чем на 50%) с положительным результатом. Однако,  при любом варианте активного нефрита все-таки наиболее целесообразна  комбинирован­ная  интенсивная терапия: пульс-терапия МП 3 дня  подряд по 1000 мг в сутки в сочетании с 1000 мг ЦФ в 1-ый день, а в последующем ежемесячное внутривенное введение ЦФ по 500-1000 мг (10-15 мг/кг массы) в течение от 6 до 12 мес [13]. Одновременно с пульс-терапией назначают гипотензивные, мочегонные средства, ангиопротекторы, дезагреганты, которые следует прини­мать в течение 6-12 мес,  при необходимости кур­сы этих препаратов повторяют.

Из цитостатиков при ВН можно использовать циклоспорин А из расчета 3-5 мг на кг массы тела в течение 7-24 мес в случаях, резистентных ко всем другим методам терапии. Требуется особый контроль за артериальным дав­лением, поскольку препарат может вызвать зна­чительную гипертензию. Следует иметь в виду, что в некоторых случаях особенно тяжелой СКВ препарат оказывается эффективным в сочетании с обычно применяемыми при активном ВН до­зами ГК.

Лечение в зависимости от морфологического варианта

Нефрит с минимальными изменениями: специфическая терапия не требуется, терапию проводят  в соответствии со степенью активности СКВ

Мезангиальный люпус-нефрит: протеинурия более 1г/сут: пульс-терапия МП (по 1000 мг в течение 3-х последовательных дней) с последующим назначением преднизолона в дозе 0.5 мг/кг/сут.  Протеинурия менее 1 г/сут: проведение пульс- терапии ГК и иммуносупрессивными препаратами не показано.

Мембранозный волчаночный нефрит с протеинурией более 3х г/сут (нефротический синдром) и/или нарушение азотовыделительной функции почек: в начале — пульс-терапия метилпреднизолоном (по 1000 мг в течение 3 последующих  дней) в сочетании с болюсным введением ЦФ (0.5-1 г/м2) с последующим назначением преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут. В последующем — ежемесячное в/в капельное введение 1000 мг МП в сочетании с болюсным введением ЦФ (500-1000 мг/м2) в течение 6 мес., затем в течение 2-х лет.

Мембранозный волчаночный нефрит с протенурией более 3 г/сут —  преднизолон 0.5-1 мг/кг/сут). При неэффективности или наличии выраженных побочных реакций — назначение циклоспорина (3-5 мг/кг/сут).

Пролиферативный волчаночный нефрит (протеинурия более 1.5 г/сут, и/или эритроцитурия  более 10 в поле зрения, и/или цилиндрурия, или нарушение азотовыделительной функции почек). «Индукционная» терапия: вначале — пульс-терапия МП ( по 1000 мг в теч. 3 дней) в сочетании с болюсным введением ЦФ (500-1000 мг/м2) с последующим назначением  преднизолона 1 мг/кг/сут.  В последующем — ежемесячное введение 1000 мг МП в сочетании с болюсным введением ЦФ (500-1000 мг/м2) в течение 6 мес, затем — 1 раз в 3 мес в течение 2 лет. При неэффективности или наличии выраженных побочных реакций — мофетила микофенолат (1-2 г/сут).

Пролиферативный волчаночный нефрит (протеинурия более 1,5сут): преднизолон 0.5 мг/кг/сут в сочетании с азатиоприном 2-3 мг/кг/сут. При неэффективности или наличии выраженных побочных реакций — мофетила микофенолат (1-2 г/сут). Поддерживающая» терапия: ЦФ (болюсное введение 0.5-1 г/м2) 1 раз в 3 мес., азатиоприн (2-3мг/кг/сут). При неэффективности или наличии побочных реакций — мофетила микофенолат (1 г/сут).

Лечение ВН проводится непрерывно, длительно и включает в себя два этапа:

1) терапию обострения, часто протекающего с поражением многих органов (обычно вскоре после начала болезни); цель терапии — подавить активность процесса, остановить его прогрессирование, добиться ремиссии или хотя бы улучшения (период индукции ремиссии);

2) длительную поддерживающую терапию. В оба периода основу лечения составляют кортикостероиды и цитостатики.

1-й этап. Лечение активной фазы должно начинаться как можно раньше. Иногда задержка с лечением даже на 1-2 нед (а при быстром прогрессировании — на 4-5 дней) уже не позволяет добиться ремиссии. При невысокой активности нефрита можно ограничиться преднизолоном в дозе 60 мг/сут в течение 2 мес с последующим очень медленным снижением дозы до поддерживающей.  При более активных формах, особенно при наличии клинической картины БПВН и/или морфологической картины диффузного ВН, необходимо к глюкокортикостероидной пероральной терапии добавить:

а) внутривенное введение ударных доз метилпреднизолона (3 дня по 1000 мг, курсы проводить ежемесячно), снизив при этом пероральную дозу преднизолона до 30-40 мг/сут

б) цитостатики — внутрь циклофосфамид — ЦФА (2-2,5 мг/кг) или азатиоприн (2.5-3 мг/кг) 3-6 мес или внутривенно ЦФА 10-15 мг на 1 кг массы в 150-200 мл физиологического раствора 1 раз в мес (пульс-терапия) в течение 6 мес; при снижении уровня клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин дозу препарата уменьшают вдвое.

Синхронная программная интенсивная терапия. В основе синхронной программной интенсивной терапии (СИТ) лежит комбинация плазмафереза (ПФ) и пульс-терапии (ПТ) метилпреднизолоном (МП) и циклофосфамидом. Механизм действия связан со стимуляцией пролиферации лимфоцитов, индуцированной удалением аутоантител   с помощью плазмафереза и последующим подавлением стимулированного клона ударными дозами ЦФ.  Последовательное, «синхронное» применение процедур ПФ и ПТ в настоящее время можно расценивать, как наиболее агрессивную патогенетическую терапию СКВ.

Разработанная в Институте ревматологии РАМН программа лечения наиболее тяжелых форм СКВ с поражением почек предусматривает проведение на первом этапе 2-4 сеансов СИТ с интервалами в 2-3 дня, в дальнейшем ежемесячно проводится 1 процедура ПФ с синхронной инфузией 1 г МП и 1 г ЦФ в течение 6-12 месяцев. Такой метод лечения у больных с отягощенным течением волчаночного нефрита позволяет увеличить 10-летнюю выживаемость до 75% по сравнению с 40% при применении стандартной пульс-терапии.

2-й этап. После значительного клинического улучшения снижать дозу преднизолона до поддерживающей (10-20 мг/кг) следует очень медленно, в течение 4-6 мес. Начиная с 25-30 мг, можно снижать дозу по альтернирующему варианту — каждый 2  день. На фоне снижения дозы можно назначать цитостатики, но в меньших количествах, чем на 1-м этапе лечения — азатиоприн 1-1,5 мг/кг/сут (по данным М.М. Ивановой, 1998 — до 5 лет) или «пульсы» ЦФА 1 раз в 3 мес, а затем 1 раз в 4-6 мес.

Добавление цитостатиков позволяет быстрее снизить дозу преднизолона, однако при их отмене ее снижают медленнее. Поддерживающая терапия проводится годами (не менее 2 лет, но обычно значительно дольше), при этом особое значение приобретает профилактика побочных эффектов.

У больных с пролиферативным волчаночным нефритом кратковременная внутривенная терапия циклофосфаном с последующей длительной поддерживающей терапией микофенолат мофетилом или азатиоприном кажется более эффективной и безопасной по сравнению с длительной внутривенной терапией циклофосфаном. У 10-15% больных развивается терминальная почечная недостаточность. Гемодиализ и трансплантация почек позволяют значительно увеличить продолжительность жизни таких больных. По данным отчета USRDS (United States Renal Data System), в 1992-1996 гг. в США заместительную почечную терапию получали 4177 больных ВН (3367 женщин и 810 мужчин). В первые годы применения гемодиализа при ВН смертность была значительно выше, чем при первичном ГН. Однако,  в последнее десятилетие результаты этого лечения значительно улучшились, и 5-летняя выживаемость при ВН после начала гемодиализа составила в Австралии, США и в Дании 81-89%, т.е. стала такой же, как при других заболеваниях почек. Не исключено, что такие хорошие результаты определяются молодым возрастом больных. В то же время часть пациентов, находящихся на гемодиализе, нуждаются в иммуносупрессивной терапии.

Трансплантация почек показана при развернутой клинической картине уремии, активность СКВ к этому времени обычно стихает, поэтому страх перед обострением СКВ с рецидивом ВН в трансплантате не обоснован. По ориентировочным данным D. Amico (1995),  в мире около 5 тысяч больных ВН с трансплантированной почкой.

Микофенолата мофетил (ММФ) является специфическим ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, которая учаcтвует в синтезе пуринов. ММФ угнетает пролиферацию как Т-, так и В- лимфоцитов [1,2] и успешно применяется для предотвращения раннего и позднего отторжения трансплантированных почек [3,4]. Наряду с иммуносупрессивным действием ММФ, установлено его влияние и на неиммунные клетки: он обладает антипролиферативным действием на гладкомышечные клетки сосудов [5,6], что, по крайней мере частично, объясняет положительный эффект на хроническую сосудистую дисфункцию [7].

ММФ может применяться не только как иммуносупрессивный препарат, применяемый в трансплантологии. В частности,  это относится и к иммуноопосредованным гломерулопатиям. Результаты предварительных исследований позволяют говорить об ММФ, как об эффективном препарате в лечении различных типов гломерулонефритов после неэффективного лечения обычной терапией. Действие ММФ имеет двойную направленность: как иммуносупрессор — для угнетения воспалительного процесса на ранних стадиях заболевания и как препарат, предотвращающий развитие фиброза на поздних стадиях.

Особенно большой интерес в последние годы вызывает применение циклоспорина А (ЦсА) (Сандиммун — Новартис, Швейцария), который рассматривается как один из наиболее эффективных лекарственных средств с селективной иммуносупрессивной активностью. Он все шире используется в клинической практике для лечения многих иммунновоспалительных заболеваний внутренних органов, в том числе системных ревматических болезней. При выраженном обострении СКВ следует проводить стандартную терапию высокими дозами ГК и циклофосфамида, в то время ЦсА следует использовать у больных со стабильным течением заболевания. Истинное место ЦсА в комплексном лечении больных СКВ требует дальнейшего изучения в контролируемых исследованиях.

Основой поддерживающей терапии является преднизолон (10-20 мг), Могут быть назначены ЦсА (что позволяет снизить дозу стероидов) или 4-аминохинолины. Напомним, что ЦсА противопоказан больным с АГ и выраженными канальцевыми нарушениями, При остающейся АГ и/или протеинурии до 2 г/сут назначают ингибиторы АПФ.  Преднизолон можно отменять лишь в том случае, если в течение 2 лет наблюдается стойкая ремиссия. Отменять преднизолон следует очень медленно, примерно по 5 мг в течение 4 мес.

Перспективным методом лечения волчаночного нефрита является применение ритуксимаба. Основной мишенью ритуксимаба являются клетки предшественники, незрелые, зрелые и «наивные» В-лимфоциты [14-18].

Прогноз у таких больных, зависящий как от тяжести поражения почек, так и от своевременного назначения активной терапии, значительно улучшился в последние десятилетия. 30-40 лет назад.  Лишь единичные больные с тяжелым ВН жили более 1-2 лет, при менее тяжелых формах половина больных умирала в ближайшие 5 лет. В настоящее время 70-80% больных с тяжелым ВН живут дольше 5 лет. J.St. Cameron (1999) приводит данные метанализа 18 публикаций, появившихся за 45 лет. Выживаемость больных с тяжелым ВН (класс IV) в 1953-1969 гг. составляла 17%, в 1970-1979 гг. — 55%, в 1980-1989 гг. — 80% и в 1990-1995 гг. — уже 82%.

Макарова Т.П., Сенек С.А., Фирсова Н.Н., Мрасова В.К., Осипова Н.В., Садыкова Д.И., Ашрафуллина Ч.И

Казанский  государственный медицинский университет

Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ

Макарова Тамара Петровна-профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и ПДО Казанского  государственного медицинского университета,

Литература:

1. Иванова М.М. Прогноз заболевания и особенности ле­чения больных системной красной волчанкой в различных воз­растных группах Тер. арх. 1985, №. 6, с. 125-128.

2. Иванова М.М., Сыкулев Ю.К., Близнюк О.И. и др. Ко­личественная характеристика циркулирующих иммунных ком­плексов у больных системной красной волчанкой с пораже­нием ЦНС. Клин. мед. 1991, № 3, с. 58-60.

3. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л. и др. Ком­бинированное применение ударных доз 6-метил преднизоло­на и цнклофосфана у больных системной красной волчанкой. Тер. арх. 1985, № 7, с. 7-12.

4. Balow J.E. Lupus nephritis. Ann. Int. Med. 1987, v. 106, p. 79-94.

5. Насонов Е.Л., Соловьев, С.К., Иванова М.М. и др. Им­мунологические эффекты пульс-терапии при системной крас­ной волчанке. Тер. арх. 1986, № 7, с. 49-55.

6. Тареева И.Е., Янушкевич Т.Н. Волчаночный нефрит у мужчин и женщин. Ревматология. 1985, №. 2, с. 14-16.

7. Тареева И.Е. Поражение почек при системной красной волчанке. Клиническая нефрология. М.: Медицина, 1983, т. 2, с. 133-161.

8. Leaker B.R. Lupus nephritis. Clinical and pathological correlation.. Quart. J. Med. 1987, v. 62, p. 163-179.

9. Тареева И.Е., Иванова М.М. Поражение почек при си­стемной красной волчанке. Руководство по нефрологии. М.:Медицина, 1995, т. 2, с. 141-164.

10. Иванова М.М. Лечение системной красной волчанки. Клин. мед. 1985, № 1, с. 16-23.

11. Иванова М.М., Соловьев С.К., Сперанский А.И., На­сонов Е.Л. Внутривенное введение ударных доз метилпреднизолона (пульс-терапия) при люпус-нефрите. Тер. арх. 1983, №7, с 114-116.

12. Иванова М.М. Системная красная волчанка. Клиника, диагностика и лечение. Клин, ревматология. 1995, №. 1, с. 2-19.

13. Balow J.E. Effect of treatment of the evolution on renal abnormalities in lupus nephritis. New Engl. J. Med. 1984, v. 311, p. 491-497.

14. Chambers SA, Isenberg DA Anti — B cell therapy (Rituximab) in the treatment of autoimmune disease. Lupus. 2005;14:210-214.

15.  John Looney, Jennifer H. Anolik, Debbie Campbell, Raymond E. Felgar et al. B Cell Depletion as a Novel Treatment for Systemic Lupus Erythematosus A Phase I/II Dose-Escalation Trial of Rituximab Arthritis Rheum. 2004;Aug;8:2580-2589.

16. Mikiko Tokunaga et al. Efficacy of rit uximab (Anti-CD20) for refractory systemic lupus erythematosus involving the central nervous system. 15 Nov 2006; Ann Rheum Dis

17. Соловьев С.К., Насонов Е.Л., Котовская М.А.. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки. Русский Медицинский журнал, 2005, 26, 1731-1736.

18. Насонов Е.Л., Соловьев С.К.. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при воспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология 1, 2007, 4-8