Возможности применения иммуномодулирующей терапии у пациентов с атопическими заболеваниями


Статья посвящена эффективности применения анаферона  при атопических заболеваниях. На основании клинического, аллергологического и иммунологического обследования пациентов с различными формами атопических заболеваний   показано, что препарат способствует нормализации клеточного и гуморального иммунитета, усилению цитотоксической активности NK- клеток, активации макрофагов, восстанавливает баланс Th1/Th2, и  повышает резистентность организма к инфекциям. Учитывая эффективность применения анаферона и анаферона детского, безопасность их использования у пациентов из групп риска, а также возможность применения длительными курсами, можно рекомендовать эти препараты для включения в схемы терапии пациентов с аллергическими заболеваниями.

Согласно официальной статистике, аллергическими заболеваниями в нашей стране страдают от 10 до 15% населения, достигая в экологически неблагоприятных районах 60% (1). Однако эти данные не соответствуют истинным величинам заболеваемости и распространенности аллергических заболеваний среди населения России, т.к. эпидемиологическому учету подлежат, в основном, среднетяжелые и тяжелые формы заболеваний. Среди нозологических форм аллергических заболеваний преобладающими являются аллергодерматозы, поллинозы и бронхиальная астма (таблица 1) (2).


Таблица 1.

Нозологические формы, преобладающие в структуре аллергических заболеваний

ЗаболеваниеРаспространённость в структуре
аллергических заболеваний
Бронхиальная астма23 — 60 %
Поллиноз: аллергический ринит, аллергический конъюнктивит10-70%
Аллергодерматозы (атопический дерматит, острая крапивница и др.)7 — 73 %
Лекарственная и пищевая аллергия10-30%
Инсектная аллергия0,5 — 3,5 %
Анафилактический шок1,5%
Прочие аллергические заболевания3,5 — 5,2 %

Контроль течения атопической патологии является одним из направлений современного здравоохранения. Методики ведения данной категории пациентов постоянно совершенствуются. Благодаря внедрению и разработке новых лекарственных средств, стало возможно контролировать эти заболевания, предотвращая развитие тяжелых форм и инвалидизации пациентов. Вместе с тем у этой группы пациентов отмечается высокая заболеваемость острыми респираторными инфекциями вирусной этиологии. Это в свою очередь поддерживает воспалительный процесс и нередко способствует обострению атопической патологии и утяжелению состояния пациента.

Частые ОРВИ у пациентов с аллергическими заболеваниями обусловлены нарушениями в работе иммунной системы. В настоящее время доказано, что аллергия — иммунозависимое состояние, в патогенезе которого особое значение имеют нарушения как клеточного, так и гуморального звена иммунной системы, а также изменение местного иммунитета. Установлено, что у пациентов с атопической патологией отмечается так называемый «фетальный» тип иммунного ответа, характеризующийся преобладаем активности субпопуляции T-хелперов 2-го типа (Th-2) и повышенным синтезом провоспалительных цитокинов. В результате недостаточности T-хелперов 1-го типа (Th-1) происходит снижение синтеза интерферона-γ (ИФН-γ), а следовательно и его ингибирующего влияния на синтез иммуноглобулина Е (IgE), что обуславливает обострение аллергического воспаления.


Следует отметить, что довольно часто некорректное лечение кортикостероидами, антибиотиками широкого спектра действия, антигистаминными препаратами и особенно их комбинацией не исправляет, а усугубляет иммунную недостаточность (3).

На практике возникает порочный круг, когда существование аллергической патологии предрасполагает к частым вирусным инфекциям, а они, в свою очередь, вызывают усугубление атопической патологии и препятствуют подбору базисной терапии.

Поэтому поиск эффективных программ профилактики ОРВИ важен для предупреждения не только инфекционной патологии, но и прогрессирования самого атопического заболевания.

На сегодняшний день наиболее перспективными препаратами, которые используются для профилактики ОРВИ у пациентов с аллергическими заболеваниями, являются иммуномодуляторы. Эта группа препаратов, которые регулируют деятельность иммунной системы и вместе с тем способствую выработке эндогенного ИФН-γ, недостаточность которого выявляется у пациентов с аллергопатологией.

Одними из применяемых для этой цели препаратов являются «Анаферон» (регистрационный номер 003362/01) и «Анаферон детский» (регистрационный номер 000372/01), разработанные учеными НПФ «Материа Медика Холдинг» совместно с сотрудниками НИИ фармакологии СО РАМН.

Анаферон, согласно инструкции по медицинскому применению, является иммуномодулирующим и противовирусным средством (код ATX: L03AX).

Действующим веществом препарата являются сверхмалые дозы антител к гамма-интерферону (ИФН-γ) человека. Анаферон производится по технологии, которая позволяет использовать действующее вещество в сверхмалых дозах, при условии сохранения высокой биологической активности препарата. Создание анаферона базируется на модифицирующем феномене сверхмалых доз антител, открытом в конце прошлого века профессором Эпштейном О.И. (4).

Анаферон проявляет свои эффекты, прежде всего, через влияние на систему эндогенных интерферонов и на экспрессию функционально сопряженных с интерферонами цитокинов — ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10. Так же, как и другие препараты, реализующие свои эффекты через интерфероны, анаферон способствует выработке эндогенных интерферонов -альфа и -гамма (ИФН-α и ИФН-γ), при этом в большей степени он оказывает влияние на ИФН-γ. В отличие от других (классических) индукторов интерферона, пропорционально повышающих все показатели интерферонового статуса (уровень сывороточного ИФН, спонтанная продукция, стимулированная/индуцированная продукция), анаферон, принимаемый для профилактики, оказывает более выраженное влияние на индуцированную продукцию интерферонов, в то время, как применение препарата для лечения обеспечивает влияние на все показатели ИФН-статуса. Как показали доклинические испытания, анаферон активизирует функции Т-эффекторов и Т-хелперов, повышает функциональный резерв клеток, участвующих в иммунном ответе, увеличивает продукцию защитных антител (включая секреторный IgA) и восстанавливает функциональную активность фагоцитов и NК клеток. Являясь индуктором смешанного Th1 и Th2 — типа иммунного ответа, анаферон нормализует (модулирует) баланс Th1/Th2 активностей. Результатом комплексного влияния анаферона на систему противоинфекционной защиты является его способность снижать концентрацию вируса в пораженных тканях (4-9).

За последние 6 лет, в более чем 40 научно-исследовательских и лечебно-профилактических учреждений России и за рубежом были проведено большое количество исследований терапевтической эффективности и безопасности анаферона и анаферона детского, проведенных с высоким уровнем доказательности.

Изучение эффективности анаферона у детей, страдающих атопическими заболеваниями, в том числе бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и аллергическим ринитом, было проведено на базах Центра здоровья детей и подростков (г. Москва), Сибирского государственного медицинского университета (г.Томск), Новосибирского государственного медицинского университета (г. Новосибирск), Челябинской государственной медицинской академии (г. Челябинск) (10-16).

В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в рандомизированных группах (n=40 в основной группе и n=26 в группе контроля), проведенного в г. Томске, было показано, что анаферон детский способен снижать заболеваемость ОРВИ и частоту развития обострений бронхиальной астмой (БА) у детей 2-7 лет (БА легкая интермиттирующая, БА легкая персистирующая, БА средней тяжести) (11, 16). Так, при трехмесячном приеме анаферона детского среднее число ОРВИ в основной группе (M±m) было в 2 раза меньше и составило 0,63±0,01, против 1,35±0,02 в группе плацебо-контроля (p<0,05). Среднее число обострений БА в основной и контрольной группах оказалось 0,43±0,08 и 0,88±0,015, соответственно, (p<0,05). При этом у подавляющего числа детей основной группы обострений БА либо не было совсем, либо за период наблюдения (3 месяца) оно было зафиксировано 1 раз (62,5% и 32,5%, соответственно). В то время как в группе контроля обострений не было лишь у 9 детей (34,6%), а однократные обострения были зарегистрированы у 11 детей (42,3%).

При исследовании иммунного статуса детей в группе, получавшей анаферон детский, отмечена достоверное снижение количества детей с исходно низкими показателями ИФН-γ с 58,8% до 16,7% и увеличение количества детей с высокими показателями ИФН-γ с 29,4% до 55,6% (р=0,04). Также было отмечено положительное влияние анаферона детского на состояние слизистой эпителия дыхательных путей, что отражает восстановление клеточных структур слизистой оболочки и улучшение их барьерной функции.

Согласно другим исследованиям, на фоне профилактического применения анаферона детского заболеваемость ОРВИ снижалась в 3,3 раза, также было отмечено значительное снижение частоты обострения атопических заболеваний (аллергический ринит — в 2 раза, БА — в 3,8 раза и атопический дерматит — в 3,2 раза) (10). Были получены данные о том, что у детей, получавших анаферон, отмечалось улучшение и со стороны местного иммунитета. Так, в основной группе наблюдалось повышение в 2 раза содержания общего IgA и его фракций в слюне. Что в свою очередь сопровождалось существенным уменьшением (в 2,5-5 раз) доли детей — носителей вирусных патогенов.

Применение анаферона для профилактики ОРВИ у взрослых пациентов, страдающих атопической патологией (бронхиальная астма) показало, что в группе, получавшей анаферон в течение периода наблюдения (90 дней), в 3 раза сократилось число случаев ОРВИ (р< 0,001), также значительно снизился процент повторных эпизодов ОРВИ (р< 0,001) (рис. 1) (17).

Согласно полученным данным, в группе больных, принимавших анаферон, течение ОРВИ было более легким, также отмечено сокращение продолжительности симптомов интоксикации, уменьшение на 3 дня периода гипертермии, снижение интенсивности и длительности катаральных явлений.

Рис. 1. Структура заболеваемости ОРВИ в группах

untitled-1Было отмечено, что на фоне профилактического приема анаферона увеличивается временной интервал между эпизодами ОРВИ, а также сокращается количество обострений бронхолегочной патологии (табл. 2), что согласуется с данными других авторов (18, 19).

Таблица 2.

Характеристика течения ОРВИ и обострения основного заболевания (n- число заболевших ОРВИ)

ПараметрОсновная группа (n=57)Контрольная группа (n=32)p
Среднее количество ОРВИ0,32±0,081,13±0,14< 0,001
Средняя продолжительность одного ОРВИ (сутки)6,8+0,996,83±0,7> 0,5
Доля ОРВИ с гипертермией

% (абс.)

33,3 (6)67 (24)= 0,02

Кроме бронхиальной астмы, внимание аллергологов привлекла возможность применения анаферона при поллинозе. Поллиноз в структуре аллергических заболеваний занимает второе место, а в некоторых регионах регистрируется даже чаще, чем бронхиальная астма. Стандартом лечения данной нозологии считается аллерго-специфическая иммунотерапия (АСИТ), являющаяся по сути своей единственным патогенетически обоснованным методом терапии поллинозов. Однако во многих случаях терапевтическая эффективность АСИТ ограничена, особенно у лиц с синдромом вторичной иммунологической недостаточности (ВИН), вызванной частыми ОРВИ (20). В связи с этим встает вопрос о разработке методов коррекции ВИН путем включения иммунотропных препаратов в схему лечения больных поллинозом. На базе Ростовского государственного медицинского университета в целях повышения эффективности АСИТ было изучено совместное применение мукозальной АСИТ и анаферона.

В течение 2004-2006 г. было проведено клинико-лабораторное, аллергологическое, иммунологическое обследование и лечение пациентов в возрасте от 16 до 29 лет, страдающих поллинозом с сопутствующим синдромом ВИН (21, 22). В ходе контролируемого рандомизированного исследования, 35 больным, дополнительно к стандартной схеме каждого курса АСИТ проводили иммунокоррекцию анафероном. Препарат назначался совместно с каждым курсом АСИТ (было проведено 2 курса) по 1 таблетке в сутки, сублингвально в течение 2-х месяцев. Контрольную группу составили больные (n=30), получавшие только АСИТ по стандартной схеме без применения иммунокоррекции: водно-солевые экстракты аллергенов вводились интраназально. Динамическое наблюдение осуществлялось в течение 2 лет.

При анализе эффективности мукозальной АСИТ, проведенной на фоне анаферона, отмечено уменьшение частоты и продолжительности простудных заболеваний и обострений хронических воспалительных заболеваний, как по сравнению с исходным уровнем, так и с группой контроля, более чем в 2 раза. У всех пациентов опытной группы отмечался более выраженный терапевтический эффект по шкале Duchaine (4,2±0,2 балла — 1-ый курс АСИТ, 4,4±0,1 балла — 2-ой курс АСИТ, а в контрольной группе 3,1±0,2 и 3,2±0,2 соответственно). На фоне анаферона отмечалась более выраженная положительная динамика при провокационном назальном тесте (ПНТ). После проведения АСИТ на фоне анаферона отмечалась более выраженная, по сравнению с контрольной группой, положительная динамика, проявившаяся в снижении длительности сезонных проявлений поллинозов и уменьшении выраженности симптомов аллергии. Только 14,3% пациентов из группы анаферона после 1-го курса АСИТ и 8, 57% — после 2-го курса не отметили выраженного улучшения, тогда как в контрольной группе они составляли 56% и 43% соответственно.

При анализе данных иммунологического обследования у пациентов группы анаферона отмечены более выраженные положительные сдвиги. Статистически значимо увеличивалось содержание зрелых Т-лимфоцитов CD3+, CD4+ лимфоцитов, NK- клеток. На фоне АСИТ с включением анаферона достоверно снижалось количество клеток, экспрессирующих маркер поздней активации — HLA-DR+, а также Th2-лимфоцитов. При проведении АСИТ на фоне анаферона отмечено повышение спонтанной и ФГА-стимулированной пролиферативной активности с увеличением индекса стимуляции ФГА, снижение аллергенстимулированной бласттрансформации, отмечалась нормализация содержания CD20+ лимфоцитов, которая сопровождалась усилением их функциональной активности, увеличением IgA и IgG, снижением содержания ЦИК. Кроме того, в этой группе регистрировалось повышение активности как спонтанного, так и стимулированного НСТ-теста, что свидетельствовало об увеличении адаптационных резервов фагоцитов. Следует также отметить, что в группе анаферона также наблюдалось статистически достоверное снижение уровня общего и аллергенспецифического IgE.

Резюмируя полученные данные клинического, аллергологического и иммунологического обследований пациентов обеих групп, следует отметить, что включение в традиционные схемы мукозальной АСИТ препарата анаферон особенно актуально у пациентов с ВИН и персистирующими вирусными инфекциями, страдающих частыми ОРВИ. Анаферон у таких больных способствует нормализации клеточного и гуморального иммунитета, усилению цитотоксической активности NK- клеток, активации макрофагов, восстанавливает баланс Th1/Th2, и в конечном счете повышает резистентность организма к инфекциям, создавая благоприятные условия для более эффективного проведения АСИТ.

В заключении хочется отметить, что ведение пациентов с атопической патологией это длительная многоуровневая программа, которая должна включать не только базисные препараты, но и препараты, способствующие коррекции нарушений в иммунной системе и предотвращению возникновения инфекционной патологии. Учитывая эффективность применения анаферона и анаферона детского в практическом здравоохранении, безопасность их использования у пациентов из групп риска, а также возможность применения длительными курсами, можно рекомендовать эти препараты для включения в схемы терапии пациентов с аллергическими заболеваниями.

Павлова А.Ю., Зак М.С., Качанова М.В., Сергеева С.А.

НПФ «Материа Медика Холдинг», Москва

Литература:

1. Эпидемиология аллергических заболеваний в России / Р. М. Хаитов, А. В. Богова, Н. И. Ильина // Иммунология. — 1998. — N 3 . — С. 4-9. — ISSN 0206-4952.

2. Лусс Л. В. Сравнительная оценка диагностической значимости разных методов специфической аллергодиагностики у больных с атопическими заболеваниями /Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: материалы симпозиума «Новейшие методы диагностики аллергии» 29-31 мая 2001 г., Москва.

3. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. «Клиническая иммунология», М., 2006 г., С.174-180.

4. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай А.М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М.: Изд. РАМН, 2005. 225 с.

5. Учайкин В.Ф., Эпштейн О.И., Сергеева С.А. и др. Анаферон детский. Отечественный иммунокорректор с противовирусной активностью. Пособие для врачей-педиатров, инфекционистов. Под ред. В.Ф. Учайкина. М. 2003. 31 с.

6. Эпштейн О.И., Зилов В.Г., Судаков К.А. Элементы информационной биологии и медицины. М.2001, с. 135-176.

7. Мартюшев-Поклад А.В. Механизмы противовирусных и иммуномодулирующих эффектов сверхмалых доз антител к гамма-интерферону. Дисс…канд. мед. наук. Томск, 2003, 119 с.

8. Осидак Л.В., Афанасьева О.И., Дриневский В.П. Анаферон детский. Новое средство в терапии и профилактике ОРЗ у детей. Методическое пособие для врачей. Санкт-Петербург. 2003.

9. Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М. Медицина. 1970, с. 5-35.

10. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Ревякина В.А. и др. Новые аспекты применения иммуномодулирующей терапии у пациентов из групп риска. Поликлиника. 2007. №6. С. 95-98.

11. Кондратьева Е.И., Шемякина Т.А., Голикова Е.В. и др. Неспецифическая профилактика острых респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой. Педиатрия. 2007. №2. С. 76-79.

12. Егоров В.Б., Кладова О.В., Кондюрина Е.Г. и др. Основные вопросы профилактики и терапии вирусных инфекций у детей из групп риска. Поликлиника. 2008. №1. С.20-22.

13. Малахов А.Б., Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н. и др. Современные аспекты профилактики респираторных инфекций у детей с атопией. Лечащий врач. 2007. №7 С.91-93.

14. Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н., Штейнберг М.В. и др. Профилактика острых респираторных инфекций у детей с атопией. Сибирский Консилиум. 2007. №1. С.49-53.

15. Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н., Штейнберг М.В. Профилактика респираторных инфекций при бронхиальной астме у детей в возрасте от года до 5 лет. Педиатрия. 2006. №5. С. 72-77.

16. Кондратьева Е.И., Неряхина С.В., Соболева Н.Г. Новые аспекты применения Анаферона в пульмонологии и педиатрической практике. Поликлиника. 2006. №6 С.17-19.

17. Веревщиков В.К., Копылов А.Н., Павлова А.Ю. Профилактика и лечение вирусных инфекций у пациентов с отягощенным анамнезом. Поликлиника. 2008. №6 С.81-83.

18. Куделя Л.М., Можина Л.Н., Королева О.В., Соколова Н.Б., Тихомирова Е.Г., Манжилеева Т.В. Комплексная терапия обострений хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы. //Сибирский консилиум. — 2007. №1 С.47-48.

19. Куделя Л.М., Сидорова Л.Д., Мельникова Е.М., Можина Л.Н., Попова Н.В. Опыт применения индукторов интерферона в комплексной терапии больных бронхиальной астмой в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. //Сибирский консилиум. — 2008. №1 С.16-21.

20. Rudenko M., Siziakina L., Frolova S. Immunomodulation optimizes specific immunotherapy of pollen allergy accompanied by secondary immunodeficiency // FOCIS. Trainee Satellite Symposium.- Boston, Massachusetts, 2005.- P.43.

21. Руденко М.Ю. Эффективность различных схем мукозальной специфической иммунотерапии у больных с поллинозом с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности. // Дисс. … канд. Мед. Наук. — Ростов-на-Дону. — 2006

22. Руденко М.Ю., Сизякина Л.П., Урбан Е.О. Эффективность сверхмалых доз антител к интерферону гамма в комплексной терапии аллергических заболеваний // ХIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сб. материалов конгресса. Тезисы докладов.- М., 2006.- С.451- 452.