Возможности применения лекарственных средств с иммуномодулирующей активностью (ксимедона и димефосфона) при хронической ревматической болезни сердца


При изучении динамики показателей иммунитета у 290 больных хронической ревматической болезнью сердца показано, что комплексная терапия с включением лекарственных средств c иммуномодулирующей активностью (ксимедона и димефосфона) в отличие от традиционной терапии увеличивала количество CD3+-, CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов восстанавливала до нормальных величин супрессорную активность лимфоцитов, стимулировала функциональную активность лимфоцитов, приводила к быстрой нормализации показателей бактерицидной и цитотоксической активности и уровней сывороточных иммуноглобулинов. В ходе восстановительного лечения больных хронической ревматической болезнью сердца рекомендуется применять методы иммунокоррекции, в том числе оригинальные отечественные препараты «Ксимедон» и «Димефосфон».

Application of drugs with immunomodulating activity xymedon and dimephosphon in chronic rheumatic heart disease

In the study of dynamics indicators of immunity at 290 patients chronic rheumatic heart disease it was shown that complex treatment with inclusion of medicines with immunomodulatory activity xymedon and dimephosphon unlike traditional therapy increased quantity CD3+-, CD4+- and CD8+-Т-лимфоцитов, restored to normal values suppressive activity of lymphocytes, stimulated the functional activity of lymphocytes, leads to rapid normalization indicators of bactericidal and cytotoxic activity and levels of serum immunoglobulins.. During regenerative treatment patients the chronic rheumatic heart disease to apply methods immunocorrection recommends, including original domestic preparations xymedon and dimephosphon.

Основной целью патогенетической терапии при хронической ревматической болезни сердца является подавление активности ревматического процесса, предупреждение прогрессирования имеющихся пороков сердца [1, 2, 3, 4, 5, 6]. По данным многих исследователей, при лечении больных острой ревматической лихорадкой (ОРЛ) и хронической ревматической болезнью сердца (ХРБС) отмечается высокая эффективность препаратов, обладающих иммунокорригирующим действием [7, 8, 9]. Иммуномодулирующий эффект ксимедона и димефосфона, синтезированных в ИОФХ им. А.Е. Арбузова Казанского НЦ РАН, установлен в экспериментальных и клинических исследованиях [10, 11, 12, 13, 14, 15]. В связи с этим представляет интерес изучение возможности применения оригинальных отечественных лекарственных средств с иммуномодулирующей активностью при хронической ревматической болезни сердца.

Целью исследования являлось изучение эффективности ксимедона и димефосфона в комплексном лечении больных хронической ревматической болезнью сердца.

Под нашим наблюдением находилось 290 больных ХРБС, из них женщин — 223, мужчин — 67. В возрасте 20-29 лет было 55, 30-39 лет — 72, 40-49 лет — 79, 50-59 лет — 52, 60-69 лет — 32 человека. У всех больных диагностированы различные пороки сердца: изолированный митральный стеноз — 11 человек, недостаточность митрального клапана — 24, комбинированный митральный порок — 211, сочетанный митрально-аортальный порок — 44. ХСН I стадии имели 132 больных, ХСН IIА стадии — 93, ХСН IIБ стадии — 39.


Всем больным с первого дня лечения назначалась общепринятая схема лечения, обозначаемая как традиционная терапия (ТТ): противомикробные средства: бензилпенициллин в/м в течение 10 дней, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — диклофенак или ибупрофен — в течение 3 недель внутрь, по показаниям иАПФ, мочегонные средства, сердечные гликозиды, препараты калия, антиаритмические препараты. Из схем лечения больных исключались лекарственные препараты, оказывающие активное действие на иммунную систему (кортикостероиды, витамины, биологически активные препараты).

Больные были подразделены на три группы:

  • 74 больных I группы получали в течение трех недель традиционную терапию (ТТ);
  • 109 больных II группы на фоне традиционной терапии (ТТ) получали ксимедон в таблетках по 0,5 г 3 раза в день внутрь ежедневно в течение трех недель;
  • 107 больных III группы на фоне традиционной терапии (ТТ) получали димефосфон в течение 21 дня в общепринятой дозе: внутрь по 50 мг/кг в виде 15%-ного раствора (по 10-15 мл 3 раза в день).

Сроки лечения и дозы взяты из литературных источников [16, 17]. Результаты клинико-лабораторного исследования больных сравнивались с результатами исследования группы сравнения (доноры — 70 человек).

Для оценки эффективности лечения дополнительно к рутинным клинико-лабораторным исследованиям еженедельно в динамике проводилось исследование показателей иммунной системы: определялись количество CD3+-Т-лимфоцитов, их субпопуляций CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов и их соотношение методом непрямого иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител серии ИКО (ВОНЦ, Россия) и серии ЛТ (Сорбент, Россия); функциональная активность лимфоцитов в тесте РБТЛ на ФГА и тесте КонА индуцированной супрессии; бактерицидная и цитотоксическая активность нейтрофилов в НСТ-тесте в модификации Виксмана М.Е. и Маянского А.Н. (1979); уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, G.


При изучении динамики показателей иммунной системы на фоне комплексной терапии больных ХРБС с включением ксимедона и димефосфона получены следующие результаты. Применение ксимедона на фоне ТТ у больных II группы способствовало увеличению сниженного количества CD3+- и CD4+-Т-лимфоцитов более чем в 1,5 раза, а CD8+-Тлимфоцитов — в 1,8 раза; таким образом, происходило восстановление уровня CD4+-Т-лимфоцитов до нормы и нормализация иммунорегуляторного индекса CD4+-/CD8+-. При сравнении с показателями I (ТТ) группы наблюдалось достоверное различие в CD3+- и CD4+-Т-лимфоцитах с конца первой недели и CD8+-Т-лимфоцитах со второй недели (р<0,05), при этом в I группе имелась отрицательная динамика показателей (табл. 1).

Применение димефосфона на фоне ТТ у больных III группы способствовало увеличению сниженного количества CD3+- и CD4+-Т-лимфоцитов в 1,3 раза, а CD8+-Тлимфоцитов — в 1,6 раза; таким образом, происходило восстановление уровня CD4+-Т-лимфоцитов до нормы и нормализация иммунорегуляторного индекса CD4+-/CD8+-. При сравнении с показателями I группы наблюдалось достоверное различие в CD3+-, CD4+ и CD8+-Т-лимфоцитах с конца второй недели, при этом, как указано выше, в I группе имелась отрицательная динамика показателей (табл. 1). Принципиально важным в действии ксимедона и димефосфона является способность увеличивать сниженное количество CD8+-Т-лимфоцитов, содержащих преимущественно супрессорные лимфоциты и, соответственно, приводить к нормализации соотношение хелперных и супрессорных субпопуляций Т-лимфоцитов (табл. 1). Исследование супрессорной активности лимфоцитов в тесте КонА индуцированной супрессии показало, что применение ксимедона и димефосфона на фоне ТТ приводило к нормализации не только количества супрессорных клеток, но и стимулировало их функциональную активность. Индекс супрессии во II и III группах увеличивался до уровня доноров к третьей неделе лечения, достоверно превышая показатель I группы уже с первой недели наблюдения (р<0,05) (табл. 2). Результаты исследования функциональной активности лимфоцитов в тесте РБТЛ с ФГА обнаружили активное стимулирующее действие ксимедона и димефосфона на угнетенные показатели иммунитета. Индекс стимуляции во II и III группах больных достоверно увеличивается на первой неделе лечения, превышая исходные данные к концу лечения на третьей неделе во II группе в 3 раза, а в III группе в 2,4 раза, оставаясь, однако, ниже уровня доноров (табл. 2).

При сравнительном изучении бактерицидной и цитотоксической активности нейтрофилов в НСТ-тесте у больных ХРБС на фоне комплексной терапии с применением ксимедона, в отличие от I группы, к концу третьей недели выявлено достоверное снижение по сравнению с исходными данными показателя спонтанного НСТ-теста (р<0,05) и более выраженное повышение показателя индуцированного НСТ-теста (р<0,05). Показатель иНСТ во II группе к концу третьей недели был достоверно выше, чем в I группе. При этом оба показателя к концу третьей недели достигли контроля (соответственно р>0,05 и р>0,05). К концу третьей недели во II группе отмечено повышение в 1,7 раза (в I группе в 1,4 раза) коэффициента функциональной активности нейтрофилов (КАН) (р<0,05) и в 1,8 раза (в I группе в 1,4 раза) — индекса стимуляции нейтрофилов (ИС) (р<0,05), при этом показатели не отличались от контрольных (р>0,05) (табл. 3).

При изучении бактерицидной и цитотоксической активности нейтрофилов в НСТ-тесте у больных ХРБС на фоне комплексной терапии с применением димефосфона к концу третьей недели выявлена тенденция к снижению по сравнению с исходными данными показателя спонтанного НСТ-теста (р>0,05) и достоверное повышение показателя индуцированного НСТ-теста (р<0,05). Показатели сНСТ-теста и иНСТ-теста в III группе к концу третьей недели не отличались от данных больных I группы.

 Таблица 1.

Динамика содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови больных ХРБС при лечении по схеме ТТ (I группа), с применением ксимедона (II группа) и димефосфона (III группа)

Показатель

Срок

(недели)

Здоровые

I группа

(n=74)

II группа

(n=109)

III группа

(n=107)

 

CD3+-

Т-лимфоциты,

*109

Исходн.

1,30 + 0,02

0,80 + 0,02*0,70 + 0,02*0,77 + 0,04*
I0,72 + 0,02*0,86 + 0,02* **0,80 + 0,03*
II0,70 + 0,02*0,93 + 0,04* **0,89 + 0,02* **
III0,76 + 0,021,07 + 0,01* **1,01 + 0,03* **
 

CD4+-

Т-лимфоциты,

*109

Исходн.

0,90 + 0,02

0,60 + 0,02*0,55 + 0,02*0,59 + 0,03*
I0,55 + 0,02*0,66 + 0,02* **0,62 + 0,04*
II0,55 + 0,02*0,68 + 0,02* **0,70 + 0,01* **
III0,61 + 0,02*0,82 + 0,02**0,79 + 0,01**
 

CD8+-

Т-лимфоциты,

*109

Исходн.

 

0,45 + 0,02

0,17 + 0,01*0,15 + 0,01*0,16 + 0,01*
I0,17 + 0,01*0,20 + 0,01*0,22 + 0,01*
II0,17 + 0,01*0,25 + 0,01* **0,24 + 0,01* **
III0,15 + 0,01*0,27 + 0,01* **0,26 + 0,01* **
 

ИРИ

(CD4+/CD8+)

Исходн.

2,00 + 0,19

3,60 + 0,20*3,67 + 0,91*3,69 + 0,62*
I3,23 + 0,26*3,30 + 0,19*2,82 + 0,23*
II3,23 + 0,18*2,72 + 0,17* **2,92 + 0,14*
III4,00 + 0,21*3,00 + 0,24* **3,04 + 0,19* **

 * — достоверное отличие от здоровых (р<0,05), ** — достоверное отличие от I группы (p<0,05)

Таблица 2.

Динамика показателей функциональной активности лимфоцитов в тестах РБТЛ с ФГА (индекс стимуляции ИСт), КонА индуцированной супрессии (индекс супрессии ИСу) при лечении больных ХРБС по схеме ТТ (I группа), с применением ксимедона (II группа) и димефосфона (III группа)

ПоказательСрок

(недели)

Здоровые

I группа

(n=74)

II группа

(n=109)

III группа

(n=107)

 

Индекс

Стимуляции

ИСт

 

 

Исходн.

85,30 + 6,10

 

23,60 + 4,80*

 

27,30 + 4,70*

25,50 + 3,48*

I21,70 + 3,60*47,80 + 2,80* **

45,66 + 3,72* **

II26,40 + 7,10*58,50 + 5,30* **

54,38 + 4,54* **

III22,20 + 6,10*66,80 + 5,50* **

62,29 + 3,84* **

 

Индекс

Супрессии

ИСу

 

 

Исходн.

38,42 + 3,05

 

15,76 + 1,72*

 

16,91 + 1,30*

16,09 + 1,18*

I14,82 + 1,13*25,73 + 1,60* **

23,38 + 1,42* **

II14,64 + 1,46*28,69 + 2,01* **

26,44 + 1,86* **

III13,26 + 0,93*31,64 + 2,49**

30,02 + 2,16**

 * — достоверное отличие от здоровых (р<0,05), ** — достоверное отличие от I группы (p<0,05)

 Таблица 3.

Динамика показателей НСТ-теста у больных ХРБС на фоне комплексной терапии по схеме ТТ ( I группа), с применением ксимедона (II группа) и димефосфона (III группа)

Показатель

Срок

(недели)

Здоровые

I группа

(n=74)

II группа

(n=109)

III группа

(n=107)

сНСТ-тест,%

Исходн.

11,34 + 1,09

15,92 + 2,00*15,65 + 1,52*15,84 + 1,35*
I15,66 + 1,74*15,28 + 1,43*15,59 + 1,63*
II14,98 + 1,86*13,76 + 1,3614,36 + 1,56
III13,84 + 2,3412,18 + 1,8113,44 + 2,23

иНСТ-тест,%

Исходн.

69,41 + 2,48

47,36 + 1,98*47,22 + 1,96*47,96 + 1,58*
I51,48 + 2,09*53,84 + 1,49*52,38 + 1,32*
II59,06 + 2,32*62,43 + 1,88*59,12 + 1,47*
III59,78 + 2,64*65,26 + 2,06**60,40 + 2,18

КАН

Исходн.

58,07 + 2,43

31,44 + 3,72*31,57 + 2,49*32,12 + 2,24*
I35,82 + 2,56*38,56 + 1,84*36,79 + 1,46*
II44,08 + 1,65*48,67 + 1,43*44,76 + 1,74*
III45,94 + 2,79*53,08 + 1,5446,96 + 1,38

ИС

Исходн.

6,12 + 0,74

2,97 + 0,91*3,02 + 0,86*3,03 + 0,98*
I3,28 + 0,84*3,52 + 0,74*3,36 + 0,87*
II3,94+1,08*4,54 + 1,12*4,12 + 1,24*
III4,31 + 0,96*5,36 + 1,484,49 + 1,62

* — достоверное отличие от здоровых (р<0,05), ** — достоверное отличие от I группы (р<0,05)

Таблица 4.

Динамика содержания сывороточных иммуноглобулинов А, М, G у больных ХРБС при лечении по схеме ТТ (I группа), с применением ксимедона (II группа) и димефосфона (III группа)

 

Показатель

 

 

Срок

(недели)

 

Здоровые

 

I группа

(n=74)

 

II группа

(n=109)

 

III группа

(n=107)

 

IgA, г/л

Исходн. 

2,69 + 0,06

3,31 + 0,08*3,18 + 0,07*3,26 + 0,09*
I3,23 + 0,11*3,10 + 0,02* 3,14 + 0,07*
II3,16 + 0,09*2,68 + 0,03**2,78 + 0,05 **
III3,04 + 0,11*2,70 + 0,05**2,74 + 0,08**
 

IgM, г/л

 

Исходн. 

1,14 + 0,02

1,84 + 0,04*1,87 + 0,04*1,80 + 0,06*
I1,85 + 0,04*1,68 + 0,05* **1,71 + 0,03* **
II1,73 + 0,08*1,63 + 0,08* ** 1,68 + 0,06*
III1,66 + 0,06*1,36 + 0,08* **1,43 + 0,08* **
 

IgG, г/л

Исходн. 

13,49 + 0,15

12,35 + 0,19*11,96 + 0,14*12,06 + 0,16*
I12,51 + 0,20*13,80 + 0,16**13,15 + 0,12
II11,24 + 0,16*13,81 + 0,18 **13,40 + 0,13 **
III11,15 + 0,23*13,88 + 0,24 **13,52 + 0,19 **

 * — достоверное отличие от здоровых (р<0,05), ** — достоверное отличие от I группы (p<0,05)

При этом показатель сНСТ-теста к концу третьей недели достиг контроля (р>0,05), а показатель иНСТ-теста оставался ниже контроля (р<0,05). К концу третьей недели в III группе отмечено повышение в 1,5 раза коэффициента функциональной активности нейтрофилов (КАН) (р<0,05) и индекса стимуляции нейтрофилов (ИС) (р<0,05), при этом показатели оставались достоверно ниже контрольных (табл. 3).

Анализ влияния ксимедона и димефосфона на фоне ТТ на уровень сывороточных иммуноглобулинов выявил следующие изменения (табл. 4): применение ксимедона и димефосфона способствовало быстрому снижению повышенных титров IgA и IgМ; во II и III группе количество этих иммуноглобулинов достоверно ниже, чем в I группе со II недели лечения, а количество IgA достигает уровня доноров на II неделе (различие недостоверно, р>0,05; p>0.05). Исследование динамики IgG обнаружило нормализацию показателя во II группе к концу I недели лечения, а в III группе — к концу II недели лечения, в то время как в I группе различие с группой доноров возрастало в процессе лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комплексная терапия больных хронической ревматической болезнью сердца с включением отечественных лекарственных средств c иммуномодулирующей активностью ксимедона и димефосфона в отличие от традиционной терапии увеличивала сниженное количество CD3+-Т-лимфоцитов и их субпопуляций CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов и восстанавливала до нормальных величин супрессорную активность лимфоцитов, стимулировала функциональную активность лимфоцитов в РБТЛ с ФГА, приводила к быстрой нормализации показателей бактерицидной и цитотоксической активности в НСТ-тесте и уровней сывороточных иммуноглобулинов. В ходе восстановительного лечения больных ХРБС рекомендуется применять методы иммунокоррекции, в том числе отечественные оригинальные препараты «Ксимедон» и «Димефосфон».

 

Р.М. Газизов

Казанская государственная медицинская академия

Газизов Рустем Миргалимович — кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой терапии и семейной медицины

 

Литература:

1.    Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 288 с.

2.    Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 720 с.

3.    Белов Б.С., Кузьмина Н.Н. Острая ревматическая лихорадка // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 2, приложение. — С. 3-8.

4.    Cilliers A., Manyemba J., Saloojee H. Anti-inflammatory treatment for carditis in acute rheumatic fever (Review) The Cochrane Library 2009, Issue 4 http://www.thecochranelibrary.com

5.    Meador R.J., Russell I.J. Acute Rheumatic Fever. eMedicine Rheumatology. Updated: Jul 31, 2009. — http://emedicine.medscape.com/article/333103-print)

6.    Ермолина Л.М., Стрюк Р.И. Ревматические болезни. — Руководство для врачей. — Книга I. — М.: Издательство ИНИКО, 2010. — 378 с.

7.    Клиническая иммунология / под ред. А.В. Караулова. — М.: МИА, 1999. — 604 с.

8.    Измайлов С.Г., Измайлов Г.А., Аверьянов М.Ю., Резник В.С. Ксимедон в клинической практике. — Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2001. — 188 с.

9.    Земсков А.М., Земсков В.М., Есауленко И.Э., Земсков М.А., Тонких Р.В., Золоедов В.И. Новые принципы оценки и коррекции иммунологических расстройств. — М.: Триада-Х, 2008. — 336 с.

10.    Слабнов Ю.Д. Механизмы системного иммуномодулирующего действия ксимедона. — Автореф. дисс…. доктора мед. наук. — Казань, 1998. — 32 с.

11.    Кравченко И.Э., Клейменов Д.А., Фазылов В.Х., Брико Н.И. Клинико-диагностическое значение определения антител к А-полисахариду Streptococcus pyogenes и использование ксимедона в комплексной терапии больных ангиной // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2009. — № 3. — С. 57-61.

12.    Анчикова Л.И., Валеева И.Х., Студенцова И.А. К механизму действия отечественного препарата димефосфона. — Казанский мед. журнал. — 2005. — Т. LXXXVI. — № 2. — С. 92-97.

13.    Цибулькин А.П., Скороходкина О.В., Цибулькин Н.А. Иммунорегуляторные взаимодействия в системе Th1-Th2 лимфоцитов — основа развития как патологического процесса, так и терапевтического эффекта ксимедона у пациентов с атопическими аллергическими заболеваниями. — Казанский мед. журнал. — 2005. — Т. LXXXVI. — № 2. — С. 87-91.

14.    Златковская М.В., Гатин Ф.Ф., Юсупова Л.А. и др. Результаты использования димефосфона в комплексной терапии больных шизофренией с сопутствующими гнойничковыми заболеваниями кожи // Неврологический вестник. — 2009. — Т. XLI. — Выпуск 2. — С. 24-28.

15.    Кравченко И.Э., Фазылов В.Х., Зинкевич О.Д. и др. Клинико-иммунологический статус при ангине и его коррекция препаратом «Ксимедон» // Казанский мед. журнал. — 2004. — Т. LXXXV. — № 3. — С. 168-174.

16.    Мирошник О.А., Редькин Ю.В. Иммуномодуляторы в России. — Справочник. — Омск: Полиграфический центр, 2004. — 342 с.

17.    Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск IX / под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова. — М., 2008. — 1000 с.

18.    Mancini G., Vaerman J-P., Carbonera P.O. et al. A single radial-diffusion method for the immunological quantitation of protein // Procides of biological fluids/ Ed. N. Pecters Amsterdam; L. № 4; Elsevier, 1964. — P. 370-379.