Малоактивный образ жизни нашего населения или другими словами, гиподинамии, избыточный вес, артериальная гипертензия, сахарный диабет и подобные проблемы сегодня не просто распространены, они, прямо-таки, чума XXI века, становятся основными причинами возникновения грозных осложнений, приводящих к инвалидности, а нередко и смерти человека. В этом же ряду и в тесной взаимосвязи с данными факторами ассоциирована еще одна значимая проблема — неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). О ней в нашей беседе с доцентом кафедры терапии Казанской государственной медицинской академии, кандидатом медицинских наук Зариной Мунировной Галеевой.
— НАЖБП представляет собой спектр печеночных расстройств, включающих простой стеатоз различной степени выраженности («жирная печень», жировой гепатоз, жировая инфильтрация печени), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени. В то время как стеатоз в большинстве случаев протекает доброкачественно, НАСГ характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом печени, который может приводить к развитию цирроза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). НАЖБП четко ассоциирована с ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и дислипидемией и в настоящее время рассматривается как печеночная манифестация метаболического синдрома.
Не вызывает также сомнения, что НАЖБП – общетерапевтическая проблема, к исследованию и лечению которой должны быть подключены не только гепатологи и гастроэнтерологи, но и кардиологи и терапевты, врачи общей практики
— Как диагностируется НАЖБ, и насколько распространена проблема?
— НАЖБП в большинстве случаев является бессимптомным заболеваением и выявляется уже на развернутой стадии. Такие симптомы, как дискомфорт в правом подреберье, повышенная утомляемость и сонливость, наблюдаются примерно у 50% пациентов, но не являются специфическими. У большинства больных НАБЖП диагностируется уже после определения гепатомегалии или выявления необъяснимого повышения трансаминаз, например при лечении статинами. Считается, что НАЖБП является наиболее частой причиной случайно обнаруженного изменения печеночных проб, обусловливающей от 60 до 90% всех случаев. В клиническом плане важно учитывать, что большинство (около 80%) больных с НАЖБП имеют нормальные печеночные пробы. Определенной корреляции между выраженностью гистологических изменений в печени у пациентов с нормальными и измененными печеночными пробами не выявлено. Соответственно, НАЖБП должна быть заподозрена у всех больных с установленными факторами риска, включая синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС) и синдром поликистозных яичников (СПЯ), независимо от показателей печеночных проб. Сбор анамнеза должен концентрироваться на выявлении наличия или отсутствия ассоциирующихся с «первичной» НАЖБП факторов риска – составляющих метаболического синдрома, кардиоваскулярных заболеваний и СОАС, а также на исключении альтернативных причин стеатоза – алкоголизма, хирургических вмешательств на тонкой кишке, способствующих синдрому избыточного бактериального роста, приема некоторых лекарств (амиодарона, тамоксифена).
При обследовании у большинства больных выявляется центральный (абдоминальный) тип ожирения и дорсоцервикальная липогипертрофия («горб буйвола»), что является характерной особенностью распределения жира у пациентов с выраженной НАЖБП.
Риск развития ГЦК при циррозе вследствие НАЖБП сопоставим с таковым при алкогольном циррозе либо циррозе вследствие вирусного гепатита С. Это может частично объяснить недавно появившиеся сообщения о частой ассоциации ГЦК с повышенным ИМТ или СД 2 типа. В настоящее время около 12% всех трансплантаций печени в США выполняются по поводу цирроза вследствие НАЖБП. Средняя продолжительность жизни больных с НАЖБП меньше, чем в популяции. Если в общей популяции печеночная патология является только 13-й ведущей причиной смерти, то у пациентов с НАЖБП она стоит на 3-м месте.
Многообещающими в плане выявления различных стадий НАЖБП являются новые визуализирующие методики, такие как протонная магнитно-резонансная спектроскопия и транзиторная эластография, однако для их внедрения в клиническую практику необходимы дополнительные исследования. Несомненно, самый важный и противоречивый момент при обследовании пациентов с вероятной НАЖБП – это вопрос о том, проводить или не проводить им биопсию печени. Для установления диагноза в типичных случаях (изменение печеночных проб, наличие факторов риска НАЖБП – ожирения, СД 2 типа, дислипидемии, ультразвуковое выявление стеатоза) проведения биопсии не требуется. Однако ее проведение может быть необходимым для установления альтернативного диагноза при высоком уровне ферритина, наличии аутоантител или применении гепатотоксических медикаментов. В настоящее время основным показанием для биопсии является определение стадии НАЖБП, поскольку прогноз и ведение больных на разных стадиях принципиально отличаются, а современные визуализирующие методы пока могут выполнить эту роль. В связи с этим в настоящее время проводится много исследований по изучению информативности неинвазивных суррогатных маркеров фиброза печени.
— Как лечится данное заболевание в современных условиях, какие возможности для этого представлены, и каков прогноз в большинстве случаев, обратившихся за медицинской помощью в начале заболевания?
— Лечебных рекомендаций по ведению пациентов с НАЖБП, основанных на крупных рандомизированных контролированных исследованиях, практически нет. Соответственно, существующие стратегии ведения больных направлены на индивидуальное лечение метаболического синдрома, поскольку это не только снижает риск кардиоваскулярных заболеваний, но может оказаться полезным и для печени. Употребление алкоголя не должно превышать безопасных уровней; необходимости полной абстиненции нет, поскольку имеющиеся данные свидетельствуют о том, что употребление алкоголя в небольших количествах может снижать риск НАЖБП. Рациональное патогенетическое лечение НАЖБП основывается на снижении инсулинорезистентности, уровня свободных жирных кислот, оксидативного и цитокинопосредованного стресса, а также на влиянии на баланс и эффекты про- и противовоспалительных адипокинов, высвобождающихся из жировой ткани. В лечении НАЖБП можно выделить коррекцию компонентов метаболического синдрома и непосредственно гепатопротекторную терапию.
Наиболее рациональной мишенью для лечения НАЖБП является ожирение, поскольку снижение веса уменьшает влияние многих вероятных медиаторов повреждения печени, включая инсулинорезистентность, уровень в печени свободных жирных кислот, провоспалительных и профибротических адипокинов. Имеется несколько небольших, большей частью неконтролируемых исследований, свидетельствующих о том, что диета (совместно с физическими упражнениями или без них), направленная на снижение веса, сопровождается уменьшением повышенного уровня АЛТ, стеатоза и даже НАСГ. В настоящее время проводятся контролированные исследования по изучению эффективности при НАЖБП препаратов, применяющихся для лечения ожирения. Ранее в пилотных исследованиях была показана эффективность кишечного ингибитора липазы орлистата в улучшении гистологической картины у больных с НАСГ, а также антагониста каннабиноидных рецепторов римонабанта в снижении инсулинорезистентности и уменьшении фиброза у экспериментальных животных с НАЖБП. Среди методов бариатрической хирургии у больных с ожирением и НАЖБП предпочтение должно отдаваться желудочному шунтированию и бандажированию, которые сопровождаются улучшением метаболических и гистологических показателей. Наоборот, билиопанкреатическое шунтирование у таких пациентов сопровождается повышенным риском развития печеночной недостаточности и фиброза. Доказательство того, что инсулинорезистентность у больных с НАЖБП провоцирует развитие воспаления и фиброза, было положено в основу пилотных исследований по изучению эффективности метформина и других агентов, снижающих инсулинорезистентность у пациентов с НАЖБП и СД или без него.
В настоящее время также проводится несколько контролируемых исследований по изучению эффективности при НАЖБП тиазолидиндионов, которые выступают как агонисты PPARg и снижают инсулинорезистентность.
Поскольку дислипидемия и гипертриглицеридемия отмечаются у 20-80% больных с НАЖБП, было проведено контролированное исследование эффективности препаратов, улучшающих липидный спектр (клофибрат и статины). К сожалению, применение клофибрата в течение 12 месяцев какого-либо эффекта на печеночные пробы и гистологические результаты не оказало. Данных об эффективности статинов при НАЖБП пока недостаточно. В настоящее время в лечении НАЖБП по-прежнему широкое применение находят и гепатопротекторы, содержащие ЭФЛ, которые обладают гепатопротекторным и гипохолестеринемическим действием, а также способностью тормозить жировое перерождение печени и развитие в ней соединительной ткани.
— Какова предрасположенность к НАЖБП, и есть ли она? У всех ли пациентов с ожирением, сахарным диабетом и артериальной гипертензией развивается НАЖБП?
— В то время как у большинства пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом имеется стеатоз, только у немногих из них развивается НАСГ, фиброз и цирроз. Потенциальные внешние причины прогрессирования НАЖБП включают диетические факторы (диета с высоким содержанием растворимых жиров, мяса, сладких напитков; низким содержанием антиоксидантов и омега-3 жирных кислот) и избыточный бактериальный рост.
По-прежнему не вызывает сомнения то, что ожирение повышает риск развития цирроза у лиц с алкогольной зависимостью. Существенную роль в повышении восприимчивости к НАЖБП, вероятно, играют генетические факторы, о чем свидетельствуют семейные случаи и межэтнические вариации.
— Какова взаимосвязь НАЖБП с другими заболеваниями, и почему в лечении должны принимать участие не только гастроэнтерологи, но также специалисты других профилей?
— Поскольку доказана связь НАЖБП с классическими кардиоваскулярными факторами риска, не удивительно, что у пациентов с этим заболеванием достоверно чаще встречается атеросклероз, что проявляется утолщением интимы сонных артерий, увеличением количества атеросклеротических бляшек и повышением уровня плазменных маркеров эндотелиальной дисфункции. Появляется все больше данных о прямой роли НАЖБП в патогенезе атеросклероза и связанных с ним болезней. У сердечно-сосудистых больных неалкогольная жировая болезнь печени – и в качестве единственного проявления нарушений липидного обмена, и как составляющая часть метаболического синдрома, не только служит фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, но, как утверждается в последних исследованиях, определяет их исход в большей степени, чем исход заболеваний печени. При НАЖБП повышается риск тромбообразования за счет повышения пула провоспалительных цитокинов, проатерогенной дислипидемии, гиперкоагуляции и гипофибринолиза. У больных СД 1 типа НАЖБП встречается довольно часто, что также связано с проявлениями ССЗ. При НАЖБП прогрессирует атеросклероз, что подтверждается зависимостью между толщиной интимы–медии сонной артерии и степенью гистологических изменений в печени. НАЖБП характеризуется эндотелиальной дисфункцией. Существует и другая точка зрения: в работе N. Ghouri, D. Preiss and N. Sattar утверждается, что выявление НАЖБП не обязательно свидетельствует о высоком риске ССЗ. По мнению авторов, НАЖБП свидетельствует прежде всего о высоком риске СД 2 типа. Учитывая рост распространенности НАЖБП, интенсивно изучаются молекулярно–клеточные механизмы ее развития, в первую очередь связанные с генетическими и иммунологическими факторами. Механизмы НАЖБП продолжают активно изучаться. Сразу несколько работ посвящены роли гиперинсулинемии в развитии НАЖБП. У всех больных НАЖБП наблюдается постпрандиальная гиперинсулинемия. На степень выраженности фиброза у больных НАЖБП без СД 2 типа влияет не уровень глюкозы, а постпрандиальная гиперинсулинемия. Таким больным рекомендуется проводить тест на толерантность к глюкозе для раннего начала лечения. Показано, что среди больных с СД 2 типа частота кардиоваскулярных, цереброваскулярных и периферических сосудистых заболеваний, а также нефропатии и ретинопатии значительно выше в случае сопутствующей НАЖБП В настоящее время установлена связь между НАЖБП и синдромом поликистозных яичников (СПЯ), в основе которого лежит инсулинорезистентность. У приблизительно 30% женщин с СПЯ отмечаются повышенные уровни АЛТ, около 42% пациенток с НАЖБП – молодого возраста (в среднем 25 лет). Поэтому женщины с СПЯ нуждаются в тщательном обследовании печени.
Хроническая интермиттирующая гипоксия, наблюдающаяся при синдроме обструктивного апноэ во сне (СОАС), ассоциируется с кардиоваскулярными заболеваниями, метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью. У некоторых больных с СОАС независимо от массы тела отмечается повышение уровня печеночных ферментов и гистологически подтвержденный НАСГ. Степень тяжести гистологических изменений и инсулинорезистентности коррелирует с таковой СОАС. Это может свидетельствовать о том, что инсулинорезистентность является общим патогенетическим механизмом для СОАС и НАСГ, хотя нельзя исключить и гипоксическое повреждение печени . Так же, как и больные с СПЯ, пациенты с СОАС нуждаются в тщательном обследовании печени.
Екатерина Лобанова
