Болезнь Паркинсона (БП) второе по частоте нейродгенеративное заболевание, распространенное в 1,4% в популяции лиц старше 55 лет. Оно обусловлено прогрессирующей гибелью определенных нейронов мозга, с манифестацией клинических проявлений, когда их гибель достигает критического порога. Большинство двигательных симптомов являются следствием дгенерации допаминергических нейронов компактной части черной субстанции и, как следствие, недостатка допамина в стиратуме — в терминальной проекции нигральных нейронов. При БП клинические симптомы появляются после того как 80% допаминергических нейрональных терминалей уже погибло.
Клиническое ядро болезни Паркинсона составляет 4 ведущих симптома: гипокинезия (замедленность и уменьшение амплитуды выполнения действий), ригидность (мышечная скованность), тремор покоя (дрожание конечностей, максимально выявляемое в состоянии бездействия) и постуральные нарушения (нарушение функции ходьбы и равновесия). Для постановки клинического диагноза необходимо наличие гипокинезии и еще хотя бы одного из вышеперечисленных симптомов. В типичных случаях заболевания никаких дополнительных методов подтверждения диагноза не требуется. Степень дегенерации допаминергических терминалей лучше коррелирует с гипокинезие, являющейся ключевым критерием (более значимым, чем ригидность и тремор) установления диагноза БП.
До конца 1960-х гг. эффективные способы лечения БП были ограничены антихолинергической терапией и стереотаксическими хирургическими вмешательствами на таламусе. Патофизиологические механизмы развития БП оставались неизвестным до 1960 г., когда Ehringer и Hornykiewicz впервые обнаружили дефицит дофамина в полосатом теле в мозге пациентов с БП, исследованном при вскрытии. В 1961 г. Birkmayer и Hornykiewicz в Вене и Barbeau в Монреале опубликовали данные о терапевтическом действии предшественника дофамина леводопы и эффективности этого препарата при БП. Сначала леводопу применяли в субоптимальных дозах, что приводило к неоднозначным результатам, но в 1967 г. Cotzias сообщил о впечатляющих результатах использования повышенных доз этого препарата (4-8 граммов чистой леводопы в сутки).
Внедрение в клиническую практику леводопы в 1960-е годы явилось революционным прорывом в лечении болезни Паркинсона (БП), и этот препарат продолжает оставаться наиболее эффективным средством симптоматической терапии. Хорошие или отличные функциональные результаты после назначения леводопы удается получить у подавляющего большинства пациентов с БП.
В докладе Hoehn и Yahr о течении, прогрессировании и смертности от БП за период с 1949 по 1964 гг., т.е. до начала широкого применения леводопы в клинической практике, коэффициент смертности по сравнению с общей популяцией того же пола и возраста составлял 2,9. Влияние леводопы на смертность было обусловлено снижением инвалидизации и осложнений, связанных с неподвижностью. Другими словами, леводопа приводит к уменьшению смертности за счет повышения подвижности больных. В современных условия при адекватной терапии продолжительность жизни пациентов с БП не отличается от таковой в общей популяции.
Помимо предшественника дофамина леводопы, в лечении БП применяют агонисты допаминовых рецепторов. Их основное предназначение состоит в повышении эффективности леводопы. Третья возможность затормозить метаболизм допамина назначение ингибиторов некоторых ферментов — блокаторов катехол-О-метил трансферазы (КОМТ) (энтакапон или толкапон) или ингибиторов моноамин оксидазы Б (МАО-Б) (селегилин или разагилин). Ингибиторы ферментов, назначенные в комбинации с леводопой усиливают и пролонгируют ее действие. Отметим, что ингибиторы МАО-Б имеют антипаркинсонический эффект и в монотерапии.
Кроме препаратов непосредственно модулирующих допаминергическую систему, применяются антихолинергические препараты и амантадин с множеством механизмов действия, одним из которых является антагонизм к N-метил-d-аспартат рецепторам.
Однако, «Золотым стандартом» симптоматического лечения БП остается леводопа, которая уменьшая двигательные проявления, улучшает и качество жизни пациента. Леводопа комбинируется с ингибитором периферической допадекарбоксилазы, с бенсеразидом или карбидопой, которые минимизируют желудочно-кишечные и кардиоваскулярные побочные эффекты допамина. Комбинация леводопы с ингибитором допадекарбоксилазы приводит к значительному увеличению периода полужизни леводопы в плазме и удваивает ее биодоступность, что позволяет аминокислоте достичь головного мозга и осуществить предназначенное терапевтическое действие. Заместительная терапия проводится путем назначения леводопы, непосредственного метаболического предшественника допамина, поскольку последний плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Так, мадопар представляет собой комбинацию леводопы и бенсеразида в соотношении 4:1, которая является оптимальной и обладает такой же эффективностью, как леводопа в высоких дозах.
Леводопа эффективна в отношении основных двигательных симптомов болезни. Особенно значимо влияя на гипокинезию и ригидность, она в меньшей степени уменьшает тремор. Препараты леводопы улучшают не только двигательную функцию пациентов, но также способны оказать положительное влияние на немоторные симптомы болезни. Недвигательные симптомы представленные на всех стадиях БП и проявления большинства из них усиливаются по мере прогрессирования болезни и нарастания двигательных проблем. При адекватно подобранной терапии леводопой успешно купируются запоры, нарушение мочеиспускания, чувствительные и болевые симптомы, депрессия, расстройства сна.
Леводопа оказывает положительное действие на всех этапах течения БП, однако по мере прогрессирования болезни некоторые симптомы могут выйти из-под контроля, что приводит к развитию резистентных нарушений, таких как нарушение равновесия, дизартрия, снижение когнитивной функции и галлюцинации. Лечение тяжелой стадии БП также осложняется моторными флуктуациями (резкими колебаниями состояния пациента в течение суток от полной обездвиженности до удовлетворительного состояния) и дискинезиями (непроизвольными движениями). Исследования на животных показали, что эти двигательные нарушения не являются специфичными для какого-либо определенного дофаминергического соединения, но обусловлены степенью стриарной дегенерации и зависят от способа применения дофаминергических препаратов: в результате применения леводопы и агониста дофамина апоморфина прерывистыми курсами моторные осложнения усиливаются по сравнению с непрерывной стимуляцией рецепторов дофамина в полосатом теле, тогда как непрерывная терапия может приводить к ослаблению уже существующих дискинезий и флуктуаций.
Накоплено большое число данных, указывающих, что определяющим фактором времени возникновения и степени моторных осложнений при БП является степень дегенеративных процессов нигростариарной системы, лежащих в основе этих нарушений, но для их клинического проявления необходимо действие дофаминергических соединений. Первые исследования пероральных агонистов рецепторов дофамина, например, бромокриптина, показали, что, несмотря на менее выраженный терапевтический эффект этих препаратов по сравнению с леводопой, дискинезии и моторные флуктуации на фоне данной терапии отмечались реже. Эти результаты послужили основанием для рекомендаций назначать в качестве первой линии терапии на ранних стадиях заболевания агонисты дофамина, ингибиторы МАО или амантадины в режиме монотерапии или в сочетании с низкими дозами леводопы. На продвинутых стадиях БП все пациенты должны принимать препараты леводопы в монотерапии или в комбинации с препаратами других групп в оптимальном сочетании. Для уменьшения утренней скованности и непредсказуемых флюктуаций наряду со стандартными формами мадопар в капсулах 125 мг и в таблетках 250 мг, целесообразно использование мадопара быстродействующие таблетки (диспергируемые) по 125 мг. Капсулы с контролируемым высвобождением активного вещества Мадопара ГСС 125 могут оказаться полезными при купировании ночных симптомов и дневных моторных колебаний.
Ни один препарат или хирургическое вмешательство пока не превзошли клинический эффект леводопы в отношении симптомов и признаков паркинсонизма. В течение всего периода болезни леводопа продолжает оказывать симптоматическое действие на те симптомы и признаки, которые отвечают на дофаминергическую терапию, причем терапевтический эффект наблюдается в течение нескольких десятилетий. По мере прогрессирования нейродегенеративных процессов при БП лечение затрудняется развитием различных осложнений длительной дофаминергической терапии и резистентности таких состояний, как снижение когнитивной функции и равновесия. Несмотря на некоторую отсрочку появления моторных осложнений на фоне пероральной терапии активными агонистами дофамина, менее выраженный терапевтический эффект этих препаратов приводит к потере адекватного контроля над проявлениями болезни.
Терапия БП — сложное и ответственное дело, требующее от врача-невролога опыта работы с этой категорией больных, знания патогенетических механизмов формирования клинической картины, вариантов патоморфоза болезни по мере ее прогрессирования и влияния медикаментозной терапии. Выбор препарата для лечения БП зависит от ряда обстоятельств: стадии болезни и выраженности клинических проявлений, возраста пациента и продолжительности заболевания, особенностей клинической картины, сопутствующих симптомов и осложнений лечения.
Отказ от назначения леводопы для полного устранения симптомов заболевания приводит к риску неадекватного лечения. В настоящее время не имеется достаточно данных для того, чтобы с уверенностью рекомендовать тот или иной метод лечения болезни Паркинсона как оптимальный на ранних этапах. Решение о выборе первой линии терапии необходимо принимать вместе с пациентом после предоставления ему полной информации об имеющихся возможностях, а также с учетом таких индивидуальных факторов больного, как возраст и профессиональная деятельность.
Леводопа продолжает оставаться «золотым стандартом» лечения БП и по оценке врачей и мнению больных. Благодаря препаратам леводопы одни пациенты обретают способность к самообслуживанию, другие — к профессиональной деятельности. Необходимо лишь найти правильный баланс между оптимальным контролем двигательной дисфункции и переносимостью лечения с одной стороны и риском моторных осложнений в будущем с другой стороны.
Залялова З.А.
Кафедра неврологии и реабилитации ГОУ ВПО
«Казанский медицинский университет» — зав. каф. Богданов Э.И.
Центр экстрапирамидной патологии г. Казани
